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孔祥東主任醫師 教授

鄭大一附院 遺傳與產前診斷中心

2003年分配至鄭州大學第一附屬醫院后建立了遺傳病產前分子診斷、DNA親子鑒定等技術平臺,擅長200余種常見或罕見遺傳病的遺傳咨詢和基因診斷,尤其是進行性肌營養不良、苯丙酮尿癥、等50余種我國常見遺傳病產前分子診斷。

  • 01

    進行性肌營養不良是一種肌肉遺傳病

  • 02

    進行性肌營養不良是如何遺傳的

  • 03

    家有進行性肌營養不良,如何進行基因檢測

  • 04

    如何阻止進行性肌營養不良的遺傳?

1進行性肌營養不良是一種肌肉遺傳病

●母親攜帶致病基因,主要為男性發病

進行性肌營養不良(DMD),又被稱為杜氏型肌營養不良或假肥大性肌營養不良。早在180多年前人們就認識了該病,它最早出現在1836年意大利那不勒斯市醫院的年鑒中,里面記錄了兩例骨骼肌結塊、逐漸無力萎縮,17歲左右出現心臟損害的的病例。1861年法國的杜興醫師發現,進行性肌營養不良與性別相關,總結出該病是——通過母親來傳遞致病基因,男性為主要發病群體的遺傳特點。

●有癥狀輕重不同的兩種分型

將近一個世紀以后的1953年,科學家貝克把進行性肌營養不良分成兩類型,一類是杜氏型肌營養不良(BMD),一類是貝氏型肌營養不良(DMD)。這兩種類型在癥狀上有輕重之分,杜氏要重一些,貝氏要輕一些。

(進行性肌營養不良)

這個分型對于進行性肌營養不良的患者來說,非常重要的。等到未來基因個體化治療成熟時,分型是一個制定治療方案的重要依據。

●不只患者,女性攜帶者的肌酸激酶也會升高

1959年,法國科學家發現肌酸激酶與進行性肌營養不良的關系,不只患者的肌酸激酶會升高,女性攜帶者的肌酸激酶也會升高,這為當時的攜帶者預測與產前檢測提供了重要線索。

●X染色體上的致病基因被發現

1978年科學家首次將進行性肌營養不良致病基因,定位在X染色體長臂二區一帶,我們也稱其為DMD基因。1983年的時候有兩個科學家小組幾乎同時宣布克隆了DMD基因,從那以后,發現了DMD基因各種各樣的突變形式。我們對DMD基因的認識越來越深入,現在產前基因診斷已經非常成熟了,目前的研究及應用重點已經轉移到DMD基因治療方面了。

2進行性肌營養不良是如何遺傳的?

總之我們要知道,進行性肌營養不良(DMD)是一種X連鎖隱性遺傳病,遺傳方式簡單梳理一下:

1、男性發。因為男性的染色體是X+Y,所以唯一的X染色體一定是來自母親,一旦母親將攜帶致病基因的X染色體遺傳給男性,那么男性就會發病。換句話說,男性只要不發病肯定就是健康的。

2、女性攜帶:女性攜帶者有兩個X染色體, 一條正常的X染色體,一條基因突變的X染色體,但正常的X染色體可以掩蓋突變的X染色體,不發病,但可能會把不好的X染色體傳遞給下一代。

3、女性發。女性是極少見的,通常是女性正常的那條染色體也發生了問題。

(圖1 X連鎖隱性遺傳。

●無論有沒有家族史,DMD都被認為是遺傳病

我們常見的患者家庭有兩類:一類有家族史,即家里有兩個或者兩個以上的患者。另外一類沒有家族史,屬于散發病例。但不管有沒有家族史,我們認為都是遺傳病。也就是說患者的母親應該是攜帶者,另外我們還要注意患者的姐姐、姨媽等女性近親也可能是攜帶者,這是進行性肌營養不良(DMD)的遺傳方式所決定的。盡管有些家庭的患者是新發生的突變,但遺傳咨詢時,我們仍然要按照遺傳性的DMD來對待,目的是為了以防萬一。

●母親是攜帶者,兒子50%幾率是患者

如果一個家庭生了一個這樣的孩子,那么我們認為他的母親就是隱性疾病攜帶者。母親再次懷孕生育患者的概率是25%,男性有50%的幾率是患者,女性有50%的幾率是攜帶者。(見圖1)


3家有進行性肌營養不良,如何進行基因檢測

如果家族中有進行性肌營養不良的患者怎么辦呢?首先要對患者進行及時的診斷,然后是積極的治療,如果有生育要求可以進行產前診斷。

●進行性肌營養不良診斷方法有四種

進行性肌營養不良診斷的方法有哪些?目前有四類方法:

一、血清里面的肌酸激酶(CK)檢測;

二、肌電圖的檢測;

三、肌活檢,在基因診斷方法出現之前是肌肉活檢是診斷金標準,目前已逐步被基因診斷所取代;

四、基因的診斷,目前來說基因診斷是最常用的診斷方式,并可用于產前診斷。

●兩種基因診斷方法,檢出率可以達到98%以上

DMD基因診斷的方法是與DMD基因的突變特點有關,DMD基因突變包括兩大類:一類是大片斷的缺失或者重復,一類是小突變。

根據這兩種不同的突變方式,我們有相應的兩種基因診斷的方法。第一種是MLPA,很多做過基因診斷的患者家屬都知道,MLPA簡單、快速、準確,一般會優先選用這種方法來進行篩查。MLPA篩查的費用在我們中心是780元,一個星期可以知道檢查結果。

如果MLPA篩查沒有找到缺失或者重復,就要選擇另外一種方法,叫做高通量DNA測序。高通量DNA測序主要針對點突變或小的缺失、重復等進行檢測。高通量測序比較復雜耗時,檢測結果一般三周左右出結果,費用為3900元。我們通常是兩步走,先做簡單的,后做復雜的,檢出率可以達到98%,準確性可達100%。

●DMD家族中的女性最好做個基因檢測

有一些患者家屬感覺到非常擔心“我們家里面還有女孩子,她們需不需要做個基因篩查?”。因為女性多為隱性攜帶者不發病,而基因代代相傳,為了家族后代的健康,我們建議患者家族中的女性都做一個基因篩查。

●外地患者可郵寄血樣到我院進行基因檢測

由于某些家族中有多人需要進行基因檢測,又身在外地到我院不是太方便,我們也接受郵寄血樣。具體操作要點如下:

1、可在當地醫院或社區診所進行采血;

2、采血管采用的是紫色帽的血常規管;

3、只需要2毫升的血樣;

4、血樣不需要冷凍和保溫,1周內送到不影響檢測;

5、常規條件快遞郵寄即可。 

4如何阻止進行性肌營養不良的遺傳?

●DMD家庭要求生育時,一定要做產前篩查

對于生育過進行性肌營養不良患者的家庭,或者是對于經過篩查明確女性是攜帶者的家庭,如果要求生育的話,一定要做一個產前篩查,F在產前診斷在我國已經非常成熟,準確性基本是百分之百,可以避免生育出有問題的孩子。那么具體應該怎么操作呢?

1、首先,患者要明確到底是不是DMD,他的基因突變在哪里。

2、女方懷孕以后我們可以取得胎兒材料再進行診斷。胎兒取材方式有兩種,第一種是羊水取樣,在懷孕第17周以后進行的,費用是3000元左右。另外一種方式是絨毛取樣,在孕10~14周的時候可以獲取胎兒的絨毛進行基因診斷,費用是3500元左右。一般十天左右可以知道結果

●羊水和絨毛取樣都很安全

我們中心的數據顯示,這兩種篩查方式的準確性是一樣的,安全性也一樣。但絨毛檢測比羊水要早兩個月左右,很受DMD家庭的歡迎。我們可以通過絨毛基因檢測更早知道胎兒的情況,有問題的話可以對胎兒做一個是否保留的選擇,沒有問題可以放心地懷孕。

一些孕婦問羊水和絨毛是不是需要查兩次?這個沒有必要,因為兩種檢測方法都是針對胎兒的細胞來進行的。有些患者家屬非常擔心取絨毛和羊水,會不會影響到胎兒。其實這兩個檢測都是非常安全的。因為絨毛和羊水,都是胎兒的附屬物,不是在胎兒的器官上取材,而且是在超聲檢測下取材,不會傷及到胎兒。

當然產前診斷的取樣,要在國家指定的有資質的產前診斷機構進行,如果這些診斷機構也能進行DMD 基因診斷就更好了,但遺憾的是目前很多產前診斷技術服務機構沒有開展此項產前診斷。

●無創DNA檢測目前只針對唐氏篩查

另外有些家屬可能會問,無創DNA是否可以用于進行性肌營養不良的產前檢查?無創DNA是通過抽取母親的血液,并從中找出胎兒游離的DNA,是一個間接診斷。這項技術目前對唐氏綜合征的篩查比較精確,但還無法對進行性肌營養不良進行準確篩查,未來可能是一個發展方向。目前我們還是主張直接抽取胎兒羊水或絨毛來進行診斷。

●DMD家庭謹慎選擇第三代試管嬰兒

還有一些家屬問“我們家有攜帶者,能不能做第三代試管嬰兒來避免中期的治療性引產或者流產?”。目前來說第三代試管嬰兒還不算太成熟,成本非常高,準確性也要打一定的折扣,而且試管嬰兒本身有較高的失敗率。所以目前,我們還是主張進行性肌營養不良的家庭首先選擇自然受孕以后做產前診斷。

●鄭大一附院遺傳與產前診斷中心

總結一下,診斷進行性肌營養不良(DMD)基因診斷已成為金標準。如果家里不幸出現了進行性肌營養不良患者,首先我們不要驚慌,一定要先明確診斷,然后積極地治療。雖然進行性肌營養不良(DMD)目前來說還沒有太好的治療辦法,但還是有一些治療在臨床上已經應用并普及,如激素治療、康復治療等。

另外,進行性肌營養不良家庭有生育要求,一定要進行產前診斷,目前的技術已經可以達到接近于100%的準確性?偠灾,對于DMD家庭我們一定要做到科學的防和治。

最后介紹一下我們鄭州大學第一附院產前診斷中心。我們中心主要開展的工作是遺傳病的基因診斷、產前診斷和孕前篩查。中心可以對將近一千多種遺傳病進行基因診斷和產前檢查,其中包括:進行性肌營養不良、脊髓性肌肉萎縮癥、苯丙酮尿癥、白化病、結締性硬化等疾病。

目前我們中心就正在開展基因治療的研究,方向主要是進行性肌營養不良和苯丙酮尿癥,相信在不遠的將來我們的患者可以享受到基因治療研究的成果。

●孔祥東大夫門診時間

專家門診:每周一、三、四上午。

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