“e轉換” 幸福并不遙遠

“乙肝病毒含有四種抗原,我們在血清里能夠測到的有兩種,一種是表面抗原,一種是e抗原。老百姓常說的“大三陽”變成了“小三陽”,本質上就是e抗原變成了e抗體,也就是我們專業上所說的實現了e抗原的血清學轉換!--毛青

本期嘉賓:毛青 西南醫院全軍感染病研究所所長

       張緒清 西南醫院全軍感染病研究所副所長

什么是e抗原血清學轉換

訪談全文

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主持人:各位網友、兩位專家,下午好!歡迎光臨“好大夫在線”的訪談間,今天訪談主題是“e抗原血清學轉換對乙肝治療的意義”,訪談嘉賓來自于第三軍醫大學西南醫院全軍感染病研究所所長,感染病?漆t院院長毛青教授。第三軍醫大學西南醫院全軍感染病研究所副所長,感染病?漆t院副院長張緒清教授。

主持人:首先請毛青教授來解釋一下什么是e抗原,e抗原血清學轉換又是什么意思?

毛教授:乙型肝炎病毒,也就是我們通常講的乙肝病毒,它含有四種抗原,我們在血清里能夠測到的有兩種,一種是表面抗原,一種是e抗原,另外還有X抗原和C抗原,通常我們在血清里測不到,或者不去檢測它。表面抗原和e抗原是診斷乙型肝炎重要的兩個標記,這兩種抗原刺激機體,可以產生相應的兩種抗體,一種是表面抗體,第二種是e抗體。我們通常在血清里還會測另外一種抗體,就是核心抗體。表面抗原、表面抗體、e抗原、e抗體、核心抗體,就組成了老百姓講的“兩對半”。如果是表面抗原,e抗原加上核心抗體陽性的話,就是通常所說的“大三陽”,如果是表面抗原,e抗體和核心抗體陽性的話,這就是通常所說的“小三陽”。“大三陽”變成了“小三陽”,本質上就是e抗原變成了e抗體,也就是我們專業上所說的實現了e抗原的血清學轉換。

主持人:e抗原血清學轉換,帶來“大三陽”到“小三陽”的變化,對于乙肝的疾病狀態,是否也存在著輕重緩急的區別呢?

毛教授:這個事情很復雜。如果僅僅是一個“大三陽”的病人,肝功能正常,轉氨酶不高,沒有黃疸,彩超顯示肝臟的回聲都是正常的,脾臟也不大,這種情況下,即便是“大三陽”,從疾病的狀態來講是屬于穩定的,可以叫攜帶狀態。轉成“小三陽”以后,往往是發生了一次疾病,也就是說乙肝發作過一次,機體發生了免疫清除過程,就實現了“大三陽”變成“小三陽”。這種狀態有兩種情況發生,一種是自發的發生,一種是用藥物以后所引起的,實現了“大三陽”變成“小三陽”。一般情況下,“大三陽”變成“小三陽”以后,疾病往往處于相對穩定的狀態。

主持人:它是不是也是乙肝感染不同狀態的代表?

毛教授:對,反映了不同的階段。如果是一個幼年就感染慢性乙型肝炎病毒的患者,往往會經過四個階段。第一個階段是免疫耐受,即“大三陽”的狀態,有病毒復制,但是轉氨酶正常,沒有疾病的進展。第二個階段,轉氨酶增高,出現一次免疫激活或者免疫清除的過程。出現這個過程以后,有一定比例的患者,就會變成“小三陽”,變成“小三陽”以后就形成一種免疫控制期,這個時候往往疾病處于相對穩定和靜止的狀態。另外,病毒復制的水平也相對較低,這種狀態在專業上把它稱為免疫控制期。這個時期對于不同的患者,時間的長短是不一樣的。經過一定的時間以后,又會出現病毒再活動的時期。所以幼年感染的乙型肝炎患者往往會出現四個階段,第一個是免疫耐受期,第二個是免疫激活期,第三個是免疫控制期,第四個是免疫再激活期。

主持人:感謝毛教授解答了“大三陽”轉成“小三陽”對映的不同疾病階段。面對e抗原轉換,患者還是會問一些非常實際的問題,如e抗原血清轉換對我意味著什么?是治療有效了,還是病情好轉了?請張緒清教授給出答案。

張教授:經過治療,“大三陽”轉成“小三陽”,通常意味著治療有效,這也是我們目前用核苷類藥物或者干擾素進行抗病毒治療追求達到的目標。只有實現“大三陽”轉“小三陽”,病情的控制才是穩定的,停藥之后反彈的機會才能減少。病人經過治療之后,疾病得到了一定的控制,這是我們通常說的免疫控制期,對病人是有利的。

e抗原陽性轉成e抗體陽性,就是“大三陽”轉“小三陽”,這個免疫控制期越久,說明疾病的穩定期越長。通過治療,“大三陽”轉成“小三陽”,實際上是延緩或者阻止了肝硬化的發生,降低了感染的發生率。

主持人:在這個階段,如果發生了e抗原血清學轉換,是否可以說我們跟體內的乙肝病毒到了和平共處的階段呢?

張教授:可以這樣講,“大三陽”轉成“小三陽”,說明機體的免疫系統在藥物治療的幫助下占了上風,機體在清除一部分病毒,把病毒控制在一個對人體沒有多少危害的狀況,當然這個離完全清除病毒還有一定的差距。乙肝病毒很特殊,在肝細胞里還有些病毒不能完全清除,這也是乙肝很難被徹底治愈的一個原因。

主持人:那血清學轉換跟我們停藥有沒有相應的關系呢?

張教授:密切相關,無論是用干擾素還是核苷類藥物治療,對于“大三陽”的病人只有實現了e抗原血清學轉換,就是轉回“小三陽”,才有停藥的資格,或者停藥的條件。如果不實現“大三陽”轉成“小三陽”,停藥肯定會帶來反彈,病毒會再多,疾病會再發展,甚至有些病人會出現突發性的病情加重。

主持人:兩位教授都介紹了e抗原血清學轉換在乙肝治療過程中的關鍵作用。如何獲得或提高e抗原血清學轉換的機率?

毛教授:現在治療乙肝的藥物分兩大類,一類是干擾素,根據藥物在體內代謝的快慢分為普通干擾素和長效干擾素。另外一類藥物就是核苷類似物,或者叫核苷酸類似物。我們國家上市的有四種,拉米夫定,阿德福韋酯,恩替卡韋,替比夫定。這兩類藥物的作用機制完全不一樣,干擾素主要是通過免疫調節實現的抗病毒。核苷或者是核苷酸類似物是直接作用于病毒。這兩類抗病毒藥物實現血清學轉換的概率并不是很高。干擾素相對高一點,干擾素如果實現血清學轉換以后,反彈的比例也要低一點,血清學轉換以后更加穩定。而核苷或者核苷酸類似物,實現血清學轉換以后需要鞏固治療的時間要求更長,目前國家治療指南規定,如果實現血清學轉換以后,至少要再用藥一年以上才能停藥。

主持人:獲得血清學轉換的機會,與藥物的種類相關,是否與選擇開始治療的時機也密切相關?

毛教授:對。我們現在要求的是在基線,也就是開始治療的起點上,要對患者有一個很好的把握。免疫激活,也就是說臨床表現上要有轉氨酶的升高,大于正常值兩倍以上,有一定的病毒水平,才開始抗病毒治療。如果是一個“大三陽”的病人,轉氨酶是正常的,沒有免疫激活的情況下,是不主張用抗病毒藥物的,沒有療效。所以要實現“大三陽”轉“小三陽”的第一步,就是基線要把握好。一定要選擇患者疾病在發生時,也就是說在急性發作的過程當中,這個時候用抗病毒藥物比較好。當然,有些患者例外,比如已經有早期肝硬化了,這些患者就例外。第二步,藥物的選擇,選擇干擾素,還是選擇核苷類似物,核苷類似物又選擇哪一種。

干擾素類的藥物,血清學轉換率相對于核苷類似物來講要稍微高一點。不同的療程,比如一年、兩年、三年的時間,轉換率是不一樣的。干擾素,一年的時間大概是30%,,F在干擾素的療程也沒有一個很固定的療程,一般主張至少要用一年。

四種核苷類似物當中,目前來講,實現e抗原血清學轉換相對比例較高的是替比夫定。臨床研究認為和干擾素的血清學轉換的水平是差不多的。

如果一個“大三陽”的病人,轉氨酶高出正常水平兩倍以上,甚至更高一點,年輕或者是沒有生育的患者,我們往往會選擇替比夫定。因為它有一個優點,就是對于妊娠是安全的。當然,這種情況也可以選擇干擾素,因為干擾素的療程是有限的,比如打一年,或者一年半,可以停藥,不影響日后的生育。

藥物的選擇還是很個體化的。不同的醫生有不同的選擇,或者同一個患者,都可以有一種、兩種,甚至是多種的方案,撇開了患者本身的意愿,就是從專業的角度來講,都很難權衡哪一個方案對某一個患者是最優秀的,我個人認為是這樣的。

主持人:您提到免疫激活期是不是可以這樣來比喻,我們機體的免疫機制跟乙肝病毒打起來了?

毛教授:對。人的免疫系統開始清除這個病毒,我們叫免疫清除,或者免疫激活期。免疫系統與病毒干起架來了,病毒被清除的同時肝細胞也受到一定損傷,這個時候就會出現轉氨酶的升高,甚至部分病人出現黃疸,部分病人發生重型化等等,都有可能。

主持人:自身的免疫沒有發揮作用的時候,單靠藥物是不能持久作用的。

毛教授:對,單靠藥物清除不干凈,病毒將來就會出現耐藥,出現病毒的反彈,不僅實現不了血清學的轉換,反而會出現耐藥。

主持人:我們說乙肝治療是相對比較長期的過程,也不是說一套方案就通吃很長時間,治療期間需要做很多檢查來評估方案的效果?

張教授:這是肯定的,一旦選定了治療的方案和時機之后,就要在治療的過程中不斷的觀察、評價。所以說治療過程中定期的隨訪是至關重要的。

最重要的是兩個檢查指標,一個是轉氨酶,提示肝功能的變化;另外一個是病毒載量,尤其是在早期,比如前三個月,或者前半年至少檢查一次。

還有是安全性的指標,比如血常規,尤其是用干擾素治療的這部分患者,白細胞會有什么變化。另外,要監測肝功和腎功,注意藥物對肝臟、腎臟的影響,F有的幾個抗病毒藥物里,阿德福韋酯,還有明年上市的,在國外已經上市的替諾福韋酯,對腎臟會有一定的影響。

主持人:剛才您說到要三個月、半年,檢測轉氨酶和病毒DNA,這樣的檢測過程中,必須是保證三個月、半年一測嗎?

張教授:我個人認為,在病人早期的治療最好是監測得勤一點,一個月,至少三個月要查一次。通過檢查,我們來評估療效,來看這個方案是否適合這個病人個體化的需要。另外,出于安全性的考慮,定期的檢測可以提早發現病毒的耐藥。如果耐藥了,但還沒被發現的話可能會導致肝衰竭,甚至導致病人死亡。另外,我們要求病人定期復查,看治療效果之外也是對他進行一個約束。如果他把這個事情忘記了,可能就不吃藥了,如果沒有達到治療目的之前停藥的話,病毒反彈引起的肝臟損害,甚至發生重型肝炎的情況也很危險。

主持人:復查復診時除了檢測轉氨酶和病毒DNA,是不是也要看e抗原的血清學轉換是不是能發生,什么時候發生?

張教授:總的來說,發生血清學轉換越早越好,目前還沒有一個很準確的方法預測這個病人用了之后到底多久會發生e抗原血清學轉換。還是與基線有關系,如果說基線治療的時候,轉氨酶水平越高,這部分病人發生e抗原轉化的機會就越多。還有病毒DNA的水平越低,發生e抗原血清學轉換的機會也就越多。另外,還有個體差異,比如一般的女性比男性的轉換比例高一些,當然還和我們的治療方法有關系。到底是選擇干擾素,還是選擇了核苷類藥物,核苷類藥物里面到底是選擇哪一種,這都是有一定差異?偟膩碚f,目前我們國內用的四種核苷類藥物,替比夫定比其他的三種要略微高一些。具體來說,高多少,不同的報告有一定的差異。

主持人:為了防止腎臟受損,應該多長時間檢查一次腎功能?

張教授:各大醫院查經常把肝功和腎功連在一起檢查。比如用阿德福韋酯、替諾福韋酯,一般是三個月要查一次腎功能。如果用其他幾種藥物的話,腎功能檢查的時間可以半年一次。

第一,治療之前一定要了解患者本身的腎功能狀況,也可能在治療之前就有問題,你沒有發現。只有這樣查了之后,選擇藥的時候才有側重。第二,治療中間,準備停藥之前,停藥之后一定要查下腎功能。肝臟,腎臟的功能,是要經常關注的。

主持人:毛教授,為什么某些核苷類藥物會對腎臟造成損傷?

毛教授:這個分為幾類,一類就是乙肝相關性的腎病,就是感染乙型肝炎病毒的人,有一部分人會出現腎臟的損害,比如說有蛋白尿。然后做腎臟的活檢,在腎臟的系膜上邊找到乙型肝炎相關的抗原的沉積等等,可以做腎穿刺來確診這個疾病,這是一種情況。另外一種情況,我們叫肝腎綜合癥,這是比較常見的一種情況,往往在肝硬化的中晚期患者有發生。還有一部分是肝衰竭的患者可以發生。肝硬化的晚期,因為腎灌流不好,大量的腹水等等,很多綜合的因素導致腎臟的損傷。當然還有其他的免疫損傷等等。另外就是藥物,目前來講,在四個核苷類似物里,阿德福韋酯有潛在的腎損害風險。所以已經有腎損害的患者,不要去選用阿德福韋酯,這個是有潛在風險的。比如說基線治療,一定要查腎功能,如果已經有乙肝相關的腎病了,這個時候就不要再用阿德福韋酯。

主持人:我們在抗病毒治療過程中,有沒有方法可以保護腎功能?或者說預防進一步損害?

張教授:談不上保護,沒有藥物可以預防肝、腎的損傷,唯一的預防就是不要去害它,不要用藥去害它,不要用毒物去害它。最好的方法就是加強監測,將損害降低到最低。

還有是盡量減少使用對腎臟有損害的藥物,比如肝病病人在使用抗生素時盡量少用氨基糖類的藥物。另外,我們說的腎損害和中醫說的腎虧不一樣。在門診經常聽到病人問:吃這個藥之后,腰疼,是不是腎就受損了?這樣理解是不對的。幾個抗病毒藥物里面,前面講到阿德福韋酯有潛在的腎損害,但是總的來說,現在用10毫克劑量的,安全系數還是很高的,大家也不要過分擔心。

毛教授:最近兩年有學者研究報道,替比夫定在使用過程可以改善腎臟狀況,比如治療肝硬化病人,重肝病人,腎臟的改善似乎比其他藥物有優勢。這個藥物為什么使用之后對腎功能有改善作用,是個伴隨現象,還是有新的更多的機制?這個還需要更多的研究去證實,第一證明它是否確實有保護作用,另外,希望能夠找到保護作用的機制。

主持人:大家要正視一下腎功能損害的問題,知道從哪些方面去努力,但是也不要過于因為害怕它損傷,而不去選擇合理的藥物去治療。

毛教授:我覺得主要還是靠專業的醫生來選擇藥物,患者自己不要隨意的調整,或者改變已有的治療方案。剛才張教授已經提到,其實10毫克的阿德福韋酯在臨床上使用是非常安全的。而中醫講的腎虧,腎虛跟我們西醫講得腎損傷完全不是一回事。另外,我剛才強調的如果已經有潛在的腎損害,這個時候還是不要選擇阿德福韋酯,尤其是已經存在乙肝相關腎病,就更不能選擇帶來腎功能損傷的治療藥物。

主持人:謝謝兩位教授,今天的訪談即將結束的時候,我想圍繞“e抗原血清學轉換”這個主題,請兩位教授再給網友們說說你們的理解和建議。

張教授:我覺得最重要的是要找專業的醫生,主要是傳染科的醫生,還有部分綜合性醫院的消化科醫生,要在專業醫生指導下選擇藥物。第二,要持之以恒,乙肝是一個慢性疾病,不要指望在很短的時間內把所有的問題都解決。

毛教授:我講兩個層面的意思,第一個層面,我們所有的感染了乙型肝炎病毒的患者要有充分的信心。首先,國家已經制訂了各個方面很好的政策,包括乙肝患者的就業,醫療等等。其次,現在的藥物,尤其是核苷類似物,到現在已經使用了14年了,有成千上萬的患者獲得了很好的治療利益,尤其是一些中晚期肝病的患者,都得到了疾病的控制,延緩了疾病的發生,或者是發展。盡管現在乙肝還沒有一個藥物能夠完完全全的把它根治,但是現有藥物的使用已經大大延緩了疾病的進展,降低了肝硬化和肝癌的發生率,我覺得所有的患者都應該有充分的信心。隨著科技的發展,不遠的將來根治乙肝應該是可行的。第三個方面,乙肝疫苗的廣泛使用,在很大程度上阻斷了乙型肝炎在社會上的傳播。所以結合這三個方面,不僅是患者本人,患者所在的家庭、社會,我們對乙肝治療都應該有充分的信心,同時我們也應該對全體的乙肝患者說一聲祝福的話,祝他們健康長壽。

主持人:謝謝毛教授,也謝謝張教授,今天的訪談即將結束,請兩位教授公布下出診時間。

毛教授:我是在重慶市西南醫院感染病科每星期一和星期四全天門診。

張教授:我是在重慶市西南醫院感染病科每周一和周三全天門診。我在好大夫在線上還有個網上空間跟患者交流,我力爭每兩三天會回答一次網友的提問。

主持人 :今天的訪談到此結束,謝謝。

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