慢乙肝打干擾素 如何應對不良反應

干擾素具有最高的“大三陽”轉“小三陽”比例,且療程固定,但其缺點是不良反應較多:最常見的是流感樣癥候群,注射后出現發熱、全身酸痛、頭疼、惡心等;90%以上的人會出現白細胞、血小板的降低;很多人在注射完干擾素后會出現情緒波動……

本期訪談嘉賓:封波 北京大學人民醫院 肝病研究所 副主任醫師、副教授

干擾素的普通和長效之分

訪談全文

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封波教授:各位好,我是來自北京大學人民醫院、北京大學肝病研究所的封波,很高興能夠有機會跟大家一塊交流關于干擾素在乙型肝炎當中應用的話題。

好大夫在線:歡迎封教授的到來!

好大夫在線:首先,請問干擾素有哪幾種類型?

封波教授:實際上,干擾素有很多分類方法,最常用的是把干擾素分為I型、II型和III型。I型干擾素包括α干擾素和β干擾素,II型還包括γ干擾素,III型有λ干擾素。臨床上最常用的是另外一種分類方法,是根據干擾素的抗原性把干擾素分為α、β、γ干擾素。α干擾素又根據它的氨基酸序列的差異分為不少的亞型,比如臨床上常用的α1、α2、α3等,另外再根據氨基酸一些微細的差異,將其進一步分為1a、1b,2a、2b、2c等。

好大夫在線:患者平時所說的長效干擾素和普通干擾素,又如何理解?

封波教授:長效干擾素和普通干擾素,是跟它的分子大小和結構有關系的,普通干擾素就是長度大概為156個氨基酸的多肽,代謝很快,半衰期大概是4-8小時(即4-8小時即可代謝掉一半)。但是,長效干擾素是普通干擾素的基礎上又加了一個聚乙二醇大分子,它的代謝速度減慢,半衰期可以長達40-100小時。因此,普通干擾素需要隔日打一次,甚至每日都要打一次才能維持比較好的血藥濃度;而長效干擾素卻可以168小時打一次,即1周左右的時間仍能在血液中維持較高的濃度。

好大夫在線:兩種干擾素在治療慢乙肝的療效方面有何區別?

封波教授:療效方面是有差異的。普通干擾素因為代謝比較快,即使隔日打一次,其血藥濃度也會存在高峰和低谷的問題。當血藥濃度位于高峰的時候,其抗病毒效果就會比較好;當處于低谷的時候,其效果就會比較差。

然而,聚乙二醇干擾素半衰期比較長,在一周的時間都可以保持比較高的濃度。因此,長效干擾素維持抗病毒的效果比普通干擾素持久。臨床研究發現,長效干擾素比普通干擾素的抗病毒效果大概能提高10%左右。

好大夫在線:此外,提到干擾素還會分為300萬、500萬,這些數字是什么意思?500萬一定比300萬好嗎?

封波教授:幾百萬是普通干擾素的單位,而長效干擾素的單位是微克。那么,數字大的就一定比小的好呢?一般來講,干擾素的抗病毒作用和它的劑量相關,劑量越高其抗病毒效果 越好。但同時也會出現另外一個問題,劑量越高的話,其副作用就會越大。比如,在歐美國家,普通干擾素的應用劑量可以達到1000萬,因為歐美人體格比較大,體重也比較高。但是,針對中國的乙肝患者,一般選用300萬-500萬的類型。

好大夫在線:干擾素是不是還有不同的品牌?有的患者說,回到老家后,原來的牌子買不到了,換個牌子受影響嗎?

封波教授:按道理來講,從一個品牌換到另一個品牌,干擾素的抗病毒效果應該沒有變化。除非兩種品牌的干擾素生產工藝不同,引起的不良反應的程度不同。這些不良反應不是干擾素本身引起的,而是生產過程中混雜的其他因素導致的。但這僅從理論上說如此,因為具體有無影響,影響多大,沒有人做過這方面的研究,沒有循證醫學證據。

好大夫在線:如果需要更換的話,是不是類型也保持一致?普通和長效之間能否更換?

封波教授:從普通干擾素換到長效干擾素,在臨床上,還是比較常見的。因為普通干擾素抗乙肝病毒的效果不是太好,而聚乙二醇干擾素具有更強的抗病毒作用,因此,患者可以嘗試換用長效干擾素。關于這一點,在丙肝的治療上特別明顯。

由聚乙二醇干擾素換為普通干擾素,按道理來講,并不主張。除非是特殊情況,例如經濟因素,但從醫療角度并不主張這樣更換。

好大夫在線:在費用方面,長效干擾素和普通干擾素有何區別呢?

封波教授:國產普通干擾素的價格一般一針在50-60元人民幣,一年下來,包括檢查,大概為1萬人民幣左右;應用聚乙二醇干擾素一年的話,包括檢查費用,大概為5萬-6萬。兩者之間的價格差距還是很大的。

好大夫在線:干擾素有國產和進口之分,二者有區別嗎?

封波教授:目前,長效干擾素僅有進口的,市面上沒有國產的長效干擾素,而普通干擾素有很多國產品牌。一般而言,如果沒有經濟方面的因素的話,我們會推薦患者使用長效干擾素。此外,國產的長效干擾素馬上要上市了,現在正處于三期臨床試驗階段。

好大夫在線:您剛才提到,應用干擾素的過程中需要進行檢查;颊咝枰瞿男z查呢?

封波教授:相對來講,干擾素的不良反應很多,因此,應用干擾素之前,醫生會對患者進行全面的評估,如肝功能的狀態、精神狀態、既往病史(有無糖尿病、高血壓、心臟病,以及甲狀腺疾病和其它自身免疫疾病等)等。根據這些情況,我們來評估患者到底是否適合進行干擾素治療,或者說,現在不適合,但調整以后可以進行干擾素治療。

好大夫在線:哪些患者不能應用干擾素治療?

封波教授:干擾素治療有絕對禁忌證和相對禁忌證。正處于妊娠期的女性絕對不能打干擾素;失代償期的肝硬化也是干擾素的禁忌證;患有嚴重精神疾病的患者,如嚴重抑郁、躁狂的情況下,也不能應用干擾素治療;一些控制不好的嚴重的自身免疫性疾病患者,暫時也不能應用干擾素。

還有一些情況是干擾素的相對禁忌證,如控制不良的高血壓或糖尿病患者,或本身白細胞、血小板偏低的患者。這些相對禁忌的患者需要根據情況調整以后再進行治療。

好大夫在線:在應用干擾素的過程中,要做哪些檢查?

封波教授:除了治療前的評價,治療過程當中按照要求進行監測也是非常重要的。監測什么呢?

首先,在應用干擾素的第一個月,主張每1-2周查一次血常規,了解白細胞、血小板的情況,因為干擾素對白細胞、血小板的影響很大,有人可能會出現急劇降低。等到情況穩定后,間隔時間可以拉長,可以每四周查一次。

其次,前三個月要每個月檢查肝功能,即各項生化檢測。穩定之后,可以三個月查一次。第三,要復查乙肝病毒學指標,即乙肝五項、病毒DNA等,這項檢查不用太頻繁,大概每3個月查一次。

第四,監測其他的不良反應,如三個月查一次甲狀腺,以及一些自身抗體、心電圖等檢查。此外,患者還要每半年查一次B超、甲胎蛋白。

好大夫在線:在注射干擾素的過程中,同時服用核苷類似物,效果會不會更好?

封波教授:實際上,很多年以前,就有人嘗試將兩種藥物聯用來提高抗病毒治療的療效。由于干擾素抗病毒治療有一個預測指標,即抗病毒之前病毒載量越少,抗病毒治療效果越好。因此,有人想用核苷類似物將病毒降低到很低水平后,再打干擾素。然而,想歸想。事實上,臨床試驗并沒有發現這樣做更有優勢。

此外,也有人將干擾素和核苷類似物同時聯合應用,或者先用干擾素再用核苷類似物。這些實驗各自有各自的道理,但到目前為止,均沒有充足的證據說明聯合治療會比單藥治療的效果更好。

目前,我們國家一些重大的科研專項或課題,仍在探索如何組合可以提高療效。就現在所知,干擾素和替比夫定是不能聯合使用的,因為這兩種藥聯用會明顯增加周圍神經病變的可能,其他的聯合仍在嘗試中。

好大夫在線:有些患者說,在剛開始打干擾素的時候會有一些感冒的癥狀。這個常見嗎?需要特殊處理嗎?

封波教授:干擾素有很多不良反應,最常見的就是流感樣癥候群。什么是流感樣癥候群?顧名思義,就是像流感一樣出現發熱、全身酸痛、頭疼、惡心。一般而言,在注射完干擾素后的2-6小時后會出現這些癥狀,而在4小時后會慢慢恢復。當然不同的患者情況也不同,有的人癥狀明顯甚至會高燒39度以上,而有的人僅僅是感覺發冷。

大概90%以上的患者都會出現流感樣癥候群,但是90%以上的患者都能自己扛過去,無需處理。只有少數人需要干預,如應用一些非甾體類的消炎藥緩解癥狀。

此外,還有一個辦法就是可以在睡前注射干擾素,這樣晚上睡一夜,第二天可以恢復。

好大夫在線:這種流感樣癥候群,是每次打完干擾素都會出現,還僅僅是注射干擾素的前幾個月出現?

封波教授:一般情況下,第一針癥狀最明顯,程度也比較嚴重,持續時間也比較長。但第二針、第三針之后,慢慢地,不良反應會越來越少,基本就會平穩。

好大夫在線:此外,有些患者還會出現惡心、嘔吐,這些癥狀常見嗎?需要處理嗎?

封波教授:對,惡心、嘔吐也比較常見,這個也和干擾素有關系。但相對來講,干擾素的消化道反應不像流感樣癥候群那么多。消化道的癥狀在應用干擾素治療丙肝的過程中比較常見,因為丙肝抗病毒過程中除了應用干擾素外還會聯合應用利巴韋林,而利巴韋林會有明顯的消化道反應。

好大夫在線:打干擾素后,有的患者查血常規后會發現白細胞、血小板降低,為什么呢?需不需處理?

封波教授:干擾素對紅細胞影響不大,影響比較大的是白細胞和血小板,而白細胞中影響最大的是中性粒細胞。在應用干擾素的過程中,90%以上的人會出現白細胞、血小板的降低,只是不同的患者降低的程度不一樣,持續的時間也不一樣。

需不需要處理,我們有一定的標準:如果粒細胞降到一定程度后,干擾素可能會減量;而如果再低到一定程度后,會應用一些粒細胞集落刺激因子來干預,如果能夠將白細胞升上去,就可以繼續維持干擾素的劑量和治療;而粒細胞實在升不去的情況,可能就會停藥。

血小板如果低于5萬(正常值為5萬-10萬),可能要應用一些藥物來干預,盡量維持干擾素的高劑量;但如果血小板降得太低,如低于3萬,可能就會考慮停止注射干擾素。

好大夫在線:需要吃藥升白細胞或血小板的人多嗎?

封波教授:不多,盡管有降低,我們一般通過調整聚乙二醇干擾素的劑量,從而維持較好的水平。真正需要應用集落刺激因子干預白細胞、血小板生成的患者相對較少,涉及到停藥的更是比較少。

好大夫在線:有的患者說打完干擾素后,情緒會有很大的波動,是否如此?

封波教授:干擾素是一種細胞因子,可能對腦的一些代謝過程有影響,因此會引起一些精神方面的問題。一般而言,男性在打完干擾素后會容易煩躁,甚至出現躁狂、脾氣特別大,動不動就拍桌子、摔碗;女性容易出現抑郁,甚至有個別人會出現自殺的念頭。

因此,在治療前,我們一定會跟病人詳細溝通,詢問有無精神方面的病史和家族史,這是重要的評價。并且,醫生還會告訴患者治療過程當中可能會出現的問題,并囑咐患者,問題嚴重時一定要咨詢醫生。

對于程度較輕的情況,可以為患者進行一定的心理安慰,但對于比較嚴重的躁狂、抑郁的病人,可能就需要精神科醫生來干預了,甚至用到藥物。而對于特別嚴重的情況,則可能停止干擾素注射。

好大夫在線:出現精神癥狀的患者多不多?

封波教授:出現精神方面的癥狀不少,主要是情緒方面,如本來活躍的變得抑郁了,或者晚上睡眠質量變差等。真正出現嚴重精神性疾病的很少,極端到有自殺傾向的患者更是非常少。

好大夫在線:這些情緒變化,在干擾素停藥之后,是不是會改善?

封波教授:上面所提到的所有干擾素的不良反應,包括流感樣癥候群、血小板降低、白細胞降低,以及情緒改變等,在停藥之后都能恢復。

好大夫在線:在患者中,有一種這樣的說法:“干擾素的不良反應越劇烈,效果也就越明顯”。這種說法有依據嗎?

封波教授:在患者之中,的確有這種說法,如果沒有不良反應,說明抗病毒效果不好,而如果不良反應劇烈就說明你的效果是好的。然而,事實上,在衡量、預測干擾素抗病毒治療效果的眾多因素之中,并沒有這一條。通過不良反應的輕重來預測治療效果并無根據。

好大夫在線:一般患者都知道口服抗病毒藥物需要長期吃不能輕易停,那么,打干擾素要多長時間呢?

封波教授:口服核苷類藥物的抗病毒效果很好,乙肝病毒DNA轉陰快,并且應用方便。但是,它的問題在于需要長時間治療,可能三年,也可能十年以上。干擾素最大的好處是有固定的療程,一般干擾素治療一年,或效果較好的延長到一年半或兩年。但不管是否延長,干擾素治療都有固定的療程,可以停藥。

好大夫在線:如果在打干擾素的過程中,沒到一年的時候,大三陽就轉小三陽了,各項指標都達標了,可以提前停藥嗎?

封波教授:這種情況不建議停下來。因為打干擾素的目標,不但是要求大三陽轉小三陽,我們還希望追求一個更好的效果。什么是更好的效果?我們希望表面抗原轉陰。如果能達到這一點,我們就說患者獲得了“金牌”。

在抗病毒治療過程中,根據治療效果,我們有金銀銅牌的說法。其中,銅牌僅僅是DNA轉陰、肝功能穩定;銀牌是大三陽轉小三陽;金牌就是出現表面抗原轉陰。如果短期內就出現大三陽轉小三陽,這個時候,我們就會對治療效果更有信心,密切監測表面抗原水平的變化,觀察患者是否有表面抗原轉陰的可能。

好大夫在線:治療后,獲得金銀銅牌的比例是多少?

封波教授:金牌一般很難拿到,有臨床試驗發現,正規干擾素治療一年,停藥半年后,大概有3%的人會出現表面抗原的陰轉;停藥一年后,可以達到8%。

e抗原陽性的大三陽患者經過標準的長效干擾素治療一年停藥半年后,出現銀牌(即大三陽轉小三陽)的比例大概是40%左右,但也有人說是34%(不同的臨床試驗存在差異);停藥一年后大三陽轉小三陽的比例大概在43%左右。為什么停藥半年,甚至一年后轉陰率會增高呢?因為干擾素存在后續反應,治療結束后還對人體存在免疫調節的后續作用,所以,停藥后仍會發揮作用。

獲得銅牌的患者是最多的了,即病毒量下降、肝功能穩定。

好大夫在線:如果患者打夠一年之后,沒有出現銀牌,還需要再繼續打嗎?

封波教授:不需要繼續打了。如果注射干擾素半年后,e抗原沒有明顯下降,HBV DNA水平較注射前下降不到2 log(即在治療前HBV DNA水平的1/100以上),我們可能會建議他不要繼續干擾素抗病毒治療了;如果注射一年后都沒有變化,這個時候建議患者考慮核苷類藥物抗病毒治療。

好大夫在線:哪些情況是滿一年后還需要繼續打?

封波教授:如果打了半年后,我們發現抗病毒治療的苗頭很好:e抗原水平下降,甚至出現e抗體,同時表面抗原明顯下降。這時,我們會鼓勵患者繼續注射。

好大夫在線:一般情況下,患者打夠一年就可以了?

封波教授:是的。

好大夫在線:患者可以自己在家打干擾素嗎?

封波教授:完全可以,F在很多干擾素是預充式的,類似于胰島素筆,藥已經在針管里了,直接注射就可以了。所以,護士教一兩遍之后,患者就完全可以自己在家注射了。

好大夫在線:注射的部位是什么,是肚皮還是屁股呢?

封波教授:干擾素一般是皮下注射,主要的注射部位是腹部(肚皮)或大腿內側。打屁股是肌肉注射,一般不采取。一般腹部注射比較容易操作,患者可以一只手捏著肚皮,一手打下去。一般針都比較短,注射也比較安全。

好大夫在線:有患者說,打針多了,肚皮會出現硬結。是否如此?

封波教授:是這樣的,注射時間長了后,局部會出現硬結、發紅。(也有人僅僅幾針就會出現)如何來避免這個問題?一般可以采取不同的部位注射,這次打這兒,下次換個部位。另外,打針之前可以適當冷敷,可以降低局部的不良反應。一般而言,皮膚的反應不少見,但程度往往比較輕。此外,在注射過程中,患者一定要用碘消毒,警惕消毒不嚴格引起的感染。

好大夫在線:具體的注射細節,患者可以跟護士學和和溝通?

封波教授:在最開始學的時候,我們建議患者一定要認真看護士是怎么操作的。然后,一定要在護士的指導下操作一兩次,而不是看完之后直接回家操作。

好大夫在線:干擾素帶回家之后,是不是一定要放在冰箱?

封波教授:一定要放在冰箱冷藏,F在醫保規定,慢性乙型肝炎的病人可以帶一個月的藥回家。長效干擾素可以一周打一針,一個月可以帶回家4針。因為干擾素是生物制劑,只有在0-4度才能保持它的活性,溫度越高,活性喪失的越快。此外,還需要警惕千萬不能冷凍,凍了之后再化開,也會大大影響治療效果。

好大夫在線:普通干擾素注射頻率比較高,是不是帶回家的藥也比較多?

封波教授:我們一般不主張患者帶太多的藥回家。為什么?我們會擔心,干擾素在家儲存的過程中出現問題,比如冰箱壞了,或者某些農村地區電不穩定等。

好大夫在線:干擾素需要幾天打一次?

封波教授:長效干擾素需要一周打一針,普通干擾素需要隔日打一次或每周打三次。針對普通干擾素,有人曾嘗試在最初的1-2周每天注射,之后再改為隔日一次或每周三次。但目前仍沒有這方面的循證醫學證據證明這種注射方式可以獲得更好的效果。

好大夫在線 :非常感謝封教授的精彩講解,您能介紹下您的出診時間嗎?

封波教授:我們北大人民醫院分白塔寺院區和西直門院區,我是在西直門院區,出診時間是周一上午和周二上午。

好大夫在線 :再次感謝封教授的到來,我們下期節目再會。

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