腺體腫大總是復發
警惕IgG4相關疾病

IgG4相關疾病常見的受累部位主要是胰腺、頜下腺、腮腺、淚腺、腹膜后;颊叱霈F類似腫瘤的占位性的病變;血清學檢查發現IgG4明顯升高,病理檢查是炎癥樣的表現;或者起初懷疑是腫瘤,但切除后發現不是腫瘤是炎癥,這種情況下要再仔細考慮是不是這種疾病。

本期訪談嘉賓: 劉燕鷹 北京大學人民醫院 風濕免疫科 副主任醫師

什么是IgG4相關疾?

訪談全文

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好大夫在線:IgG4相關疾病是一種什么病,它的發病率高嗎,多見于哪類人群?

劉燕鷹大夫:IgG4相關疾病的患者會出現腮幫子腫、下頜腫、眼皮上面腫,或長個疙瘩;有些患者起病會出現全身黃染、眼睛也黃,拍片子或做CT會發現身體某個部位出現占位性病變,我們叫類腫瘤樣病變;另外,這部分患者通常血清檢查會發現IgG4水平升高,在腫大的器官組織中取標本顯微鏡下觀察,可以看到纖維化、硬化的改變;這部分組織中還可以看到IgG4染色陽性的漿細胞浸潤(即提示有炎癥)。IgG4相關疾病可以侵犯全身多個器官和系統,基本上從頭到腳,從皮膚到內臟,各個系統都可以受累。它的易感人群多見于男性,老年人更多一些,平均發病年齡在61歲左右。

由于近幾年才開始認識這種疾病,所以還沒有做過大規模的流行病學調查?偨Y這幾年的病例報道,估算本病發病率大概在十萬分之六,但其實這個數字遠遠低于真實的發病率。因為臨床醫生以及患者對它認識不足,誤診漏診廣泛存在,所以迄今,很難有一個相對準確的患病數字。

好大夫在線:IgG4相關疾病的發病原因是什么?

劉燕鷹大夫:遺傳、環境、免疫三大因素都在IgG4相關疾病發病當中起著重要的作用,因此很難說哪個因素更占優勢;目前對疾病認識相對粗淺,更進一步的發病機制研究還在進行中。

好大夫在線:這種疾病會對哪些器官造成危害?

劉燕鷹大夫:這個病可以累及全身各個系統,根據受累部位的不同,IgG4相關疾病的臨床表現也不同,給患者帶來的危害也不一樣。比如只是出現皮膚搔癢、紅腫、結節硬塊,這就是皮膚性的,不會對生命造成威脅;如果侵犯到重要臟器,比如冠狀動脈,會像冠心病心絞痛發作一樣,隨時可以出現猝死;再有,如果累及主動脈,可以出現主動脈瘤、主動脈周圍炎等等,這些都可以危及生命。

好大夫在線:如果IgG4相關疾病診斷不明確就著手治療,是否可以治愈,是否容易復發?

劉燕鷹大夫:假如沒有明確診斷IgG4相關疾病的話,就談不上下一步的治療,這與其它疾病有所區別。比方說如果誤診為腫瘤,很可能患者會做一個大范圍的手術切除,但對IgG4相關疾病來講,這個手術是不必要的。尤其這個病有時跟胰腺癌很難鑒別,比如有些患者出現黃疸,做了CT發現是胰頭占位,出現這種情況可能有些大夫立刻會做胰十二指腸切除,這是個很大的手術;結果術后卻發現并不是腫瘤,只是慢性炎癥導致。這就說明IgG4相關疾病及時準確的診斷對今后的治療有著很大的幫助。

好大夫在線:非常感謝劉老師對于IgG4相關疾病的整體介紹,現在我們看一些具體的病例。以下是患者在好大夫在線上咨詢的實際問題,希望劉老師能夠為患者詳細分析一下。

案例一:患者男,皮膚、眼睛發黃,腰困,眼睛老流淚,小便赤黃,發現皮膚黃后立即住院檢查,只是說膽道由于胰腺頭腫大而堵塞,引發黃疸。住院一直輸液,使用舒肝寧、12種復合維生素、注射用生長抑素等藥,但是效果一直不理想,醫生懷疑是IgG4。

案例二:患者男,Ca199、Ca242初篩較高,10天后下降。因糖尿病入內分泌科住院,核磁檢查發現囊腎腫及胰腺腫大,懷疑自身免疫性胰腺炎,胰腺炎未用藥。

好大夫在線:IgG4相關疾病導致的自身免疫性胰腺炎跟常見的胰腺炎或者胰腺癌有什么區別?

劉燕鷹大夫:本例患者出現黃疸,影像學上能看到明顯的胰頭占位,這時一定要和胰腺癌相鑒別。眾所周知,胰腺癌是一個惡性度很高的疾病,病程短的患者可能只能生存幾個月,所以一定要盡快排查腫瘤的可能。病理活檢對這類患者的診斷很有意義,它可以排除腫瘤,如果提示是IgG4相關疾病,有可能用一些激素及免疫抑制劑,很快可以使病情得到緩解。

IgG4相關疾病導致的自身免疫性胰腺炎和我們常見的胰腺炎肯定有區別,常見的胰腺炎通常是有誘因的:比如長期的膽道梗阻、膽囊結石、膽囊炎、暴飲暴食、長期飲酒,還有急性胰腺炎反復發作導致的慢性胰腺炎等。IgG4相關疾病導致的胰腺炎通常沒有這些誘因,而且患者會逐漸出現梗阻性的黃疸的癥狀。

好大夫在線:IgG4的患者是否都會出現胰腺腫大?使用治療胰腺炎的藥有沒有效果?

劉燕鷹大夫:胰腺只是很常見的一個受累臟器,并不一定所有的患者都會出現腺體腫大;如果是IgG4相關的胰腺炎,用治療普通胰腺炎的藥物是無明顯療效的。

案例三:患者女,兩年前發現左眼瞼腫大,CT示淚腺增大,經眼科注射曲安奈德后好轉。8個月前發現頜下腺及周圍淋巴結增大,頸靜脈間隙淋巴結及縱膈淋巴結均有增大。頜下腺及淋巴結病理:1、左頜下腺良性淋巴上皮病 2、左頜下淋巴結反應性增生。自身抗體檢測IgG4:3710mg/L(參考范圍80-1400),其余項均正常。既往過敏性鼻炎30年,繼發哮喘3年。

案例四:患者女,半年前出現明顯消瘦,不愛吃東西,全身無力等癥狀。之前患者有哮喘,鼻炎,糖尿病,高血壓,并出現眼瞼腫大;三個月前因哮喘住院,在檢查過程中發現胰腺形態飽滿,雙腎盂積水,肺部小結節。住院期間,經檢測患者各種免疫指標均出現異常,IgG、IgE、風濕因子等明顯升高,肝功能異常。PET-CT提示患者全身多處淋巴結腫大,取左腋下淋巴結做活檢,病理提示可符合castleman病。因不能確診,于是換其他醫院重新做了一次,反饋的結果是:淋巴結淋巴組織增生,伴有多量多克隆漿細胞浸潤。IgG亞類檢查提示IgG4明顯升高(達到65400)。

好大夫在線:IgG4相關疾病是不是都會出現上述的眼瞼或者淚腺的腺體腫大?

劉燕鷹大夫:IgG4相關疾病出現腺體腫大的幾率還是很高的,最常見的就是頜下腺,50%以上的患者可能下頜會長出來一個疙瘩,有的人可能兩側對稱出現,部分病例單側先出現,數年后對側再出現;腮腺也很容易出現腫大,我們知道小孩很容易得腮腺炎,而要是成年人腮腺炎反復發作,需要警惕IgG4相關疾;還有的人出現明顯的淚腺腫脹,這在IgG4疾病中也很常見。這兩個患者基本可以診斷是IgG4相關疾病,首先是常見臟器的受累,而且確實出現了血清IgG4的明顯升高,尤其是第二個患者IgG4達到了六萬多,這是個很高的水平。

這時候需要結合病理診斷,第一個患者已經做了病理,但是沒有做免疫組化,沒有做IgG和IgG4染色。我建議這兩個患者加做病理,看看有沒有IgG4特征性病理表現。

劉燕鷹大夫:在門診或者病房看到很多IgG4相關疾病的患者,曾經做過幾次腮腺腫大切除,印象最深的一個患者做過七次切除:腮腺右側切了兩次,左側切了一次,頜下腺切了兩次,淚腺切了兩次。當時醫生不了解這個病,總怕患者長腫瘤,腫了就切。但多次病理都提示是慢性炎癥,假如及早認識這個病,早期使用激素和免疫抑制劑,患者不會反復出現腺體腫大的問題,也會免去多次手術之苦。

好大夫在線:除了IgG4相關疾病,還有哪些常見的原因可以造成淚腺、頜下腺腫大?

劉燕鷹大夫:普通的炎癥比如腮腺炎就可以出現這種情況,再有就是腫瘤,有良性,也有惡性,做病理很容易分辨。

好大夫在線:腫大部位切除后容易復發,是不是就要考慮可能是IgG4相關疾?

劉燕鷹大夫:這還是有提示意義吧。關鍵看腫物切除后的病理是不是支持IgG4相關疾病。

好大夫在線:IgG4免疫相關疾病還會造成哪些類風濕因子或者免疫球蛋白的改變?

劉燕鷹大夫:通常情況下可以出現IgG升高,當然還會出現血清IgE的升高。IgE是一個跟過敏密切相關的免疫球蛋白。我們看到兩個患者都有過敏性鼻炎、哮喘的疾病,30%以上的IgG4相關疾病患者都可能出現過敏問題。所以有一部分學者曾認為這是一個過敏性疾病,當然現在逐漸認識到它是一種由于免疫細胞異;罨斐傻募膊。

患者可以出現類風濕因子的陽性,但是通常都是低滴度,很少會出現高滴度陽性;再有,這部分患者會出現抗核抗體的陽性,但也是低滴度的陽性;有的患者會出現補體C3、C4明顯降低,這也是幫助我們診斷以及判斷病情活動度很好的指標。

案例五:患者男,于11月初在常規體檢時,提示右腎及右輸尿管積水,做了MRU檢查,認為腹膜后纖維化可能性存在,并建議檢查MRI平掃及動態增強。由于他近兩年蕁麻疹,放射科擔心有過敏反應,未做檢查。后來經CT平掃,泌尿外科初步診斷是腹膜后纖維化,建議留置雙J管,并就診于風濕免疫科。風濕科一個月后收治入院,經PET檢查,排除腫瘤,IgG4指標高,達234,認為是由于IgG4水平高引起的腹膜后纖維化,已經采用激素及免疫抑制劑開始治療。

案例六:患者男,發燒的時候腎區位置腰疼,B超和CT都檢查不出來,但是肌酐高,做spect檢查報告說是雙腎腎小球濾過率輕度下降,左腎47.66.右腎39.91.雙側上尿路排泄明顯異常平緩,考慮與腎實質功能輕微受損相關。這幾個月總是間斷性發燒,醫院查不出發燒的原因,診斷為IgG4相關疾病,腎臟和腸道受損,腎穿說是光鏡下見腎小管間質內大量細胞聚集,主要為淋巴細胞,間質纖維化,腎小管萎縮。IgG4有5000,其他指標基本正常。

好大夫在線:IgG4相關疾病和其它病因造成的腹膜后纖維化有什么區別?常規的B超或者CT、核磁能不能鑒別?

劉燕鷹大夫:IgG4相關疾病和其它原因造成的腹膜后纖維化沒有明顯的癥狀區別;颊叨伎赡艹霈F背痛、腰痛,或者上腹部、中腹部的不適,沒有特異的表現;有些患者腹膜后纖維化會壓迫輸尿管,像第一個患者有腎積水,甚至有些患者出現明顯的腎功能不全,但是這也跟其它的腹膜后纖維化造成的壓迫癥狀沒有明顯區別;影像學上,B超、CT包括核磁看到的都是同樣的腹膜后占位的表現。

但是可以看到,第一個病例除了腹膜后纖維化還有一些表現,就是反復的蕁麻疹這種過敏癥狀,這個可以提示我們這個患者是不是還有IgG4相關的因素。腹膜后纖維化的原因很多,比方腹腔手術后的患者會出現腹膜后的粘連造成腹膜后纖維化,或者患者用一些治療甲狀腺疾病的藥物,都有可能造成腹膜后纖維化。我們首先判斷有沒有導致腹膜后纖維化的其它原因,如果沒有就要考慮是不是IgG4相關疾病造成的,這個時候就要提醒大夫做血清IgG4的檢測,甚至腹膜后的病理穿刺。

好大夫在線:針對第二個病例來說,IgG4相關疾病導致的腎臟損害是否常見,通常有哪些特點,發燒是不是常見癥狀?

劉燕鷹大夫:IgG4相關疾病可以出現腎損害,通常是以腎小管間質病變為主。腎小管間質的病變臨床會出現糖尿或尿液滲透壓降低,或者有的患者出現腎小管酸中毒、尿的pH值變化,這些都是腎小管間質受損的表現。越來越多的報道認為,IgG4相關疾病也可以損害腎小球,出現蛋白尿、血尿,有些患者出現大量蛋白尿,甚至腎病綜合征的表現——24小時尿蛋白大于3.5克。

發燒在IgG4相關疾病里不是很常見,我認為這個患者間斷發燒需要除外其它引起發熱的原因,需要進一步明確。

案例七:患者男,2010年發病,ALT190,AST120,GGT760,當時ALP沒查。所有化驗正常,2010年肝穿,發生過大塊肝壞死,橋樣壞死,已疤痕化。無特別發現。病理講是藥物肝(用過雄激素),2014年再肝穿無特別發現,輕度炎癥,輕度淤積,膽管上表皮變性,無典型PBC改變。自2010年來一直以優思弗為基礎,聯合甘草制劑,無效,聯合激素病情加重,聯合硫唑嘌呤病情加重,MRCP肝硬化,脾大,膽管好的,膽囊多發結石。最近檢查免疫球蛋白IgG4:12.7(0.03—1.40參考值)嚴重超標。免疫球蛋白IgG:21.10(7-16參考值)超標。自免肝別的生化指標正常,GGT700,ALP960.別的生化基本指標正常.麻煩您!說明什么問題?到底什么?

好大夫在線:IgG4升高造成的自免肝有什么特點,通過肝功檢查與病理穿刺能與藥物性肝炎和常見的自免肝相鑒別么?

劉燕鷹大夫:IgG4導致的肝炎從臨床表現上和其它類型的肝炎沒有什么區別,但通過實驗室檢查可以發現免疫指標的異常,當然如果要鑒別還是需要做病理。自免肝可以出現肝細胞的界板(肝小葉邊緣,肝細胞排列成環行的板狀結構)炎癥,而IgG4相關的肝病也可以出現界板炎,但在界板區能看到明確的IgG4染色陽性的漿細胞浸潤,這是它的一個特點;另外IgG4相關疾病造成的自身免疫性肝炎甚至可以導致更重的肝細胞壞死,肝損傷更重,免疫球蛋白檢查相對更高;而且IgG4相關疾病肝損傷很少單獨出現,通常會和胰腺、膽道疾病并存。

好大夫在線:保肝藥對于這種患者是不是治療效果不是很好?

劉燕鷹大夫:是的,常規的保肝降酶藥物對于患者只是對癥治療,但是起不到治本作用,還是需要使用激素和免疫抑制劑治療。

案例八:患者男,IgG4和IgE指標都高于正常人很多,同時頜下淋巴結腫大,肺部間質性肺炎,淋巴結腫大,去年9月份醫生說是多器官淋巴細胞增生癥,服用潑尼松,開始6片,半月后減到3片,服用近半年后,IgG4指標減低到6(標準是2以下),IgE降低到500。我父親沒有風濕病,沒有任何疼的表現,為什么要服用治療風濕的藥物呢,另外他IgE指標也高,IgG4總是反復,這是怎么回事?

好大夫在線:IgG4是不是會造成肺部損害,這些肺部損害有哪些特點?

劉燕鷹大夫:IgG4相關疾病的患者可以出現咳嗽,通常干咳為主,有的患者可能會出現喘息、活動后氣短這些表現,與呼吸系統常見病沒什么區別,單純從胸片、CT很難發現是一個IgG4相關的肺病。如果單純是肺部侵害,很難想到做血液的IgG4檢測和肺部病理穿刺;但如果同時合并了其他常見的臟器受累,比如胰腺、頜下腺、腮腺、淚腺,會很容易想到是IgG4相關疾病的肺臟損害。IgG4相關疾病如果累及到肺部,影像上常見的是間質性肺炎,此外,還可以看到肺上出現類似于結節樣的病變,這時需要和肺部腫瘤相鑒別;再有這種疾病從影像上還能看到肺部出現磨玻璃樣改變。

另外需要注意到一點,淋巴結腫大在IgG4相關疾病中很常見,無論是淺表的淋巴結比如頸部、腋窩、腹股溝還是身體深在部位的淋巴結。有些患者即使沒有淺表淋巴結腫大,做一個肺部或者腹部CT也能發現縱隔、胸腔或腹腔里淋巴結腫大的問題,這個淋巴結腫大和其它臟器受累是一樣的,都應該是IgG4相關的淋巴結病。

案例九:患者女,右側甲狀腺可見1.6*1.0cm低回聲團,左側甲狀腺可見0.5cm低回聲團。未曾用藥及任何治療,有時感覺脖子發縐。一年前得了IgG4相關涎腺炎未治療,今年4月份做了個切片為良性,后體檢又發現雙側甲狀腺占位。

案例十:患者男,兩年前確診垂體發炎,中樞性尿崩癥;去年下頜下腺炎,手術切除;今年確診腹膜纖維化,腎功能不全。住院期間,結合病史,醫生懷疑是由于患者本身自身免疫系統疾病導致的一系列疾病,認為有可能為IgG-4免疫疾病引起;颊呦M軌虻玫酱_切診斷。

好大夫在線:IgG4相關疾病是否會造成甲狀腺結節以及神經系統的損害?

劉燕鷹大夫:這也是IgG4疾病常見的受累部位。首先看第一個案例,患者曾經有過IgG4相關的涎腺炎,也就是頜下腺和腮腺炎癥、腫大,但是沒有治療,今年又出現了甲狀腺占位。IgG4相關的甲狀腺問題很常見,從超聲上能夠看到一些占位性的病變;IgG4相關的自身免疫性甲狀腺炎,表現上與橋本氏甲狀腺炎類似,但是進展會更快一些;而且做檢查會發現,患者的抗甲狀腺球蛋白抗體水平會高于普通的橋本氏甲狀腺炎抗體水平,男性更多見一些。這個患者我建議先做一個活檢穿刺,一定要告訴病理科加染IgG和IgG4;如果和涎腺炎是一個病,用激素和免疫抑制劑治療是很好的,可避免做手術切除。

第二個案例患者垂體炎,中樞性尿崩癥,這也是IgG4相關疾病常見的機體受損的癥狀;除了神經系統受累,他還有腹膜后纖維化和頜下腺的病變。

IgG4相關疾病既可以侵犯中樞神經系統也可以侵犯周圍神經系統。中樞神經系統就是腦和脊髓,有些患者可以出現頭疼,甚至會有一些顱神經受累,出現視物模糊、看東西雙影等等;還有一些患者出現癲癇抽搐,再有一些患者會出現硬腦膜病變,肥厚性腦膜炎很常見,這也是IgG4相關疾病最常見的中樞神經系統損害。

還有一些患者出現腦實質病變,那么就可以出現肢體麻木、無力,活動障礙,有些患者表現可以像腦;蚴悄X出血一樣。如果出現周圍神經系統受損,那么這些患者就可以出現肢端麻木,針刺樣的疼痛、麻木無力。

好大夫在線:上面提到的諸多癥狀,IgG4相關疾病患者經常是只出現一兩種,還是多種同時出現?

劉燕鷹大夫:不一定,有的患者會出現單純的涎腺、頜下腺、腮腺腫大;有一部分患者是以涎腺表現為主,半年或者一兩年之后出現其它部位受損,例如黃疸、腹膜后纖維化等,這些癥狀可以同時出現也可以先后出現,沒有一個明確的順序。研究表明,最常出現癥狀的部位是頜下腺,然后就是胰腺,再后就是腮腺、淚腺這些腺體,最后是腹膜后纖維化等其他臟器受累表現。

好大夫在線:患者出現上述哪些情況需要高度懷疑可能是IgG4相關疾病,需要去做排查?

劉燕鷹大夫:IgG4相關疾病常見的受累部位主要是胰腺、頜下腺、腮腺、淚腺、腹膜后,當然也有中樞神經系統、周圍神經系統、甲狀腺這些部位;颊叱霈F類似腫瘤的占位性的病變;血清學檢查發現IgG4明顯升高,病理檢查是炎癥樣的表現;或者疾病起初懷疑是腫瘤,但切除后發現不是腫瘤是炎癥,這種情況下要再仔細考慮是不是IgG4相關疾病,需要讓病理科再做IgG4染色。

好大夫在線:做檢查發現IgG4升高是不是就能確定是這種疾?

劉燕鷹大夫:不一定。IgG4升高不止見于IgG4相關疾病,有一些胰腺癌的患者也可以出現IgG4的輕度升高,淋巴瘤、ANCA相關小血管炎、castleman病、結節病都會導致IgG4升高,診斷時需要排除這些疾病。

好大夫在線:如果說患者檢查發現IgG4不高,是不是就可以排除這種?

劉燕鷹大夫:不是的,IgG4的檢測與檢驗方法,檢驗人員的經驗、操作等因素均有關。文獻報道有20%—30%的患者血清IgG4是陰性的,這個比例還是挺高的,所以說IgG4陰性不能完全排除IgG4相關疾病。

好大夫在線:剛才您反復提到病理活檢,是不是確診一定要做病理活檢?

劉燕鷹大夫:如果能取活檢一定要做。這個病很容易和腫瘤混淆,首先外觀上長得像腫瘤,影像學上有時候也很難區分,所以需要排除腫瘤的可能性。病理診斷是金標準,只有做了病理才能知道這個患者是腫瘤還是炎癥。

好大夫在線:做了IgG4檢查、做了病理活檢,是否就可以完全確診或者排除IgG4相關疾?

劉燕鷹大夫:應該說是這樣的,如果說有典型的臨床表現,血液檢查IgG4濃度升高,又有IgG4相關病理表現是可以確診的。

好大夫在線:IgG4的檢查包括它的病理活檢是不是所有的醫院都能做?

劉燕鷹大夫:據我了解應該不是這樣,北京大學人民醫院應該是國內開展血清IgG4檢測及病理診斷最早的醫院之一,迄今為止,全國應該也不會超過10家醫院能開展該項目。

好大夫在線:如果要到北大人民醫院就診,是不是這兩項檢查需要重新做?

劉燕鷹大夫:對于IgG4檢測我們需要評估患者就診醫院的檢測方法,根據結果來看是否需要再次檢測。為了避免重復活檢,就診時,患者要從原就診醫院病理科借來病理切片,并從蠟塊標本上切白片(未經染色處理的病理組織薄片)10張到我們醫院的病理科重新會診或加染免疫組化。北大人民醫院風濕免疫科聯合醫院的病理科以及檢驗科,成立了國內首家IgG4相關疾病的診治團隊,并先后派人到美國、日本專門學習本病的診治,接診及會診了國內數百例患者,診治的水平居國內前列,也積累了很多關于IgG4相關疾病的診斷和治療經驗。

好大夫在線:做IgG4血清學檢查,檢查前有哪些注意事項?

劉燕鷹大夫:沒有特別的注意事項,如果懷疑這個病可以隨時抽血、化驗檢查。

好大夫在線:這些檢查是否需要預約,檢查之后多少天能拿到結果?

劉燕鷹大夫:在北大人民醫院,患者每天都可以取血,結果大概在周三下午能拿到;做病理檢查需要病理科重新做IgG4染色,大概需要三、五個工作日。

好大夫在線:如果IgG4相關疾病患者想要網上咨詢,應該上傳哪些病歷資料,重點描述什么?

劉燕鷹大夫:首先臟器的檢查情況需要寫清楚,有沒有胰腺受累,腹膜后纖維化,有沒有頜下腺、淚腺、腮腺腫大;做了哪些免疫指標的檢查,結果是陽性還是陰性,如果陽性的話陽性值是多少,尤其是IgG4的濃度是多少,還有最重要的病理報告照片需要上傳。

劉燕鷹醫生出診信息:

周一、周五下午,北京大學人民醫院風濕免疫科門診五層。

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出品:好大夫在線 | 采編:周亦川 | 制作:周亦川 |拍攝:蔡秀芳 |

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