家有ALS患者 基因檢測有必要嗎?

ALS的全稱是肌萎縮側索硬化,也稱漸凍人癥,從遺傳角度來看,通常有10%-20%的ALS患者是家族性的,有80%-90%是散發性的。有明確的家族史的就是家族性的ALS;家族史不明確的可看做是散發性的,但是通過基因檢測,這其中還是會有近11%最終查出是家族遺傳性的ALS。

本期訪談嘉賓: 李曉光 主任醫師 副教授 北京協和醫院 神經科

ALS也分家族性和散發性

訪談全文

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好大夫在線:ALS主要有哪些類型?

李曉光大夫:ALS的中文全稱是肌萎縮側索硬化,屬于運動神經元疾病中比較常見的一種。

ALS分法有很多,臨床根據癥狀分型主要有八個類型,但是從遺傳的角度來說,ALS主要分兩大類型:一類是家族性ALS,另一類是散發性ALS。家族性的ALS指患者家里有親屬得過這種病,散發性的ALS即家中沒有親屬得過這個病,患者屬家族中的首發病例,或者不知道家族病史。

好大夫在線:什么類型的ALS會發生遺傳?

李曉光大夫:家族性的ALS肯定會發生遺傳。

可是現在的研究發現,所謂散發性的ALS患者中也有將近11%的人通過基因檢測查到有相關基因的變異,使得這兩種類型的區分并不是那么清晰了,有可能所謂散發性ALS的患者實際上也是家族性的,只是不知道家族發病情況而已。

好大夫在線:可以直接通過病人的家族史來判斷是哪種類型嗎?

李曉光大夫:通常有10%—20%的ALS患者是家族性的,有80%—90%是散發性的,判斷的依據是患者有無家族史,即該患者家里有沒有得過這種病或者類似這種病的人。如果有這樣的情況,則可稱為家族性的。

好大夫在線:如果不知道家族病史,如何判斷ALS是散發性的還是家族性的?

李曉光大夫:總體上,有明確的家族史或者之前已經明確診斷是遺傳的,就可以判斷為家族性的ALS;若不知道家族史就暫時歸到散發性的。

好大夫在線:散發性的會發生遺傳嗎

李曉光大夫:散發的其實可以理解成不知道自己家族史的,是否遺傳會有很多種情況。

第一種情況,該ALS患者有可能就是家族性的,但是由于親屬離散了,不知道親屬是否得過該;

第二種情況,親屬有類似的癥狀,但并沒有明確診斷是ALS。尤其在中國,早年可能由于經濟條件、醫療條件的限制,有些患者沒有明確診斷,最后不明原因離世了。

基于這些情況,由于家族史不明確,散發性的ALS患者中還是有部分實際是家族遺傳的。

好大夫在線:兩種類型的ALS發病年齡有什么不同嗎?

李曉光大夫:通常家族性的發病年齡相對比較早,散發性的發病年齡相對更大一些,但也并非絕對。

總體來說,ALS的發病年齡跨度非常大,早的可能20歲左右就發病了,晚的話可能90歲才會發病。平均發病年齡在60歲左右,這是將最大和最小發病年齡平均起來的值。

好大夫在線:這兩種類型的ALS在疾病進展和癥狀上有什么不同?

李曉光大夫:兩種類型的ALS病程發展速度差別不大,癥狀差別也不大。因此也沒法通過疾病進展情況和癥狀來區分是哪種遺傳類型。

好大夫在線:家族性ALS患者的后代就一定會攜帶該致病基因嗎?

李曉光大夫:基因承載在成對的染色體上,每對染色體一半來自父親,一半來自母親,總共23對,其中22對染色體男性和女性都有,稱作常染色體;只有第23對染色體有性別之分,女性有兩個X,男性是一個X和一個Y。

從遺傳類型來講ALS有常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳以及X染色體伴性遺傳。后代是否會攜帶致病基因要看該致病基因的遺傳類型,如果是常染色體顯性遺傳,后代攜帶該基因的幾率是50%,如果是常染色體隱性遺傳,后代攜帶該致病基因的幾率就是25%了。

好大夫在線:家族性ALS患者的后代一定會發病嗎?

李曉光大夫:對于家族性的ALS患者,其后代是否會發病要看其遺傳類型和攜帶基因的情況。致病基因不一定會使后代發病,首先,ALS的遺傳類型決定了后代攜帶該致病基因的可能性,也就是下一代得這個病的風險有多大。

其次就要看所攜帶的致病基因的類型,外顯率高的基因發病率高,外顯率比較低的有可能就不發病,只是攜帶該致病基因。

好大夫在線:對于未確診的患者,通過基因檢測就可以直接排查或者確診是不是該病嗎?

李曉光大夫:從檢測目的上講,基因檢測分兩類,一類叫診斷性檢測,另一類叫癥狀前檢測。

診斷性檢測就是該患者的發病癥狀在某種意義上符合ALS的臨床表現,那么通常會通過基因檢測這一輔助檢查手段來確診是不是這個病。如果基因檢測結果出現陽性,則可作為最終的診斷依據。

對尚未出現相關癥狀的人進行基因檢測,則稱作癥狀前檢測。

好大夫在線:一般ALS的易感基因有哪些?

李曉光大夫:相對比較明確與ALS相關的基因有29個,但是易感基因和致病基因不一樣,易感基因是所有可能與ALS發病有關的基因,這樣的有將近一百多個。

好大夫在線:一般需要檢測哪些基因?

李曉光大夫:基因檢測要看檢測的目的。如果是診斷性檢測,一般查最常見的幾個致病基因。在國內基本上最常檢測的有SOD1、TARDP、FUS、C90RF72等基因,這四個基因通常推薦作為診斷性檢測。

如果患者發病時比較年輕,如20—40歲發病,通常還會建議檢測另外兩個與發病年齡相關的基因,即肌萎縮側索硬化II型和IV型基因。如果患者不僅發病年齡比較早,而且符合ALS臨床表現,那么遺傳的可能性就更大,檢測這兩個基因對于判斷是否屬于遺傳性的也非常有必要。

好大夫在線:基因檢測的費用是多少?

李曉光大夫:由于研發的費用或者購買的機器型號不一樣,參與檢測的人員成本不一樣,檢測的基因數量不一樣,使得各個檢測機構的收費都不太一致。但總體來說,一個基因檢測的成本平均1000元左右。

通常建議套餐式的檢測,即一次檢查多個有可能相關的基因,因為測一個基因和測多個基因有些步驟是一樣的,這樣每個基因平均的費用就少一些。比如檢測5個基因花費3500元,平均一個基因花費700,而單獨檢測一個基因可能還是1000多。

好大夫在線:通過基因檢測就能夠直接診斷是不是該病嗎?檢測結果陽性就能確診,陰性就能排除嗎?

李曉光大夫:如果檢測結果是陽性,而且檢測出來這個位點經過基因庫的比對屬于致病基因,那就一定能夠確診是ALS;如果測了許多個基因,甚至29個基因全測過了,即便檢測結果都是陰性的,但依然沒法確定是不是ALS,因為ALS的易感基因有很多,檢測結果陰性不等于沒有其他易感基因致病的可能。

好大夫在線:SOD1基因檢測未見異常能說明什么?此時是否還需要檢測其他的易感基因?

李曉光大夫:家族性的ALS患者中,SOD1基因發生變異的情況最多,因此目前都會常規建議患者檢測SOD1基因,如果檢測結果是陽性,建議整個家族中出現類似癥狀的親屬都做基因檢測,因為很有可能就是遺傳性的;

如果檢測結果陰性,只能說該患者的ALS與SOD1基因沒關系,并不能說明與其他20多個基因都沒關系,所以還會根據情況建議患者檢測其他的相關基因。

好大夫在線:對于已確診的患者,做基因檢測有什么作用?

李曉光大夫:這里說的已經確診是指臨床上考慮是ALS,這種情況叫臨床考慮或者臨床診斷。但由于目前ALS還沒有特異性的生物標志物,不能說哪一項檢查出現陽性就能夠確診一定是ALS,唯一能夠確診的只有基因檢測。

只有通過基因檢測查到陽性結果而且該基因在基因庫里比對屬于致病基因,此時才叫真正確診。因此,基因檢測才是ALS最終診斷的依據。

好大夫在線:親屬中有ALS患者,是不是就能明說是家族性的?是否還有必要進行基因檢測?

李曉光大夫:如果患者有明確的家族史,就是家族性的。

是否還有必要進行基因檢測就要看具體的情況,比如一個家族里有幾代人都出現了ALS,說明家族群比較明確,確診就相對容易一些。

此時做基因檢測有兩個目的,第一個目的是通過基因檢測明確最終的診斷;

第二個目的是通過基因檢測確定ALS的致病基因。只有查出致病基因,才有做產前診斷的基礎,來避免下一代出現類似疾病。

好大夫在線:通過基因檢測就能夠直接預測后代是否會發病嗎?

李曉光大夫:可以直接預測是否攜帶致病基因。如果家族里邊有明確的ALS病史,通過基因檢測找出致病基因,就可以預測后代會不會也攜帶該致病基因。但是由于基因遺傳類型和外顯率的不同,后代是否發病不能直接預測。

好大夫在線:如果家族中有ALS患者,且做過相關基因的篩查,但本人目前并未發病,是否有必要做基因檢測,預測是否會發?

李曉光大夫:這樣的情況在遺傳學咨詢上叫癥狀前檢測。

如果本人來咨詢的時候是20歲左右,而該類型的ALS本身發病年齡可能是60歲左右。若此時本人檢測出現陽性結果,這中間未發病的40年其生活是相當難過的;就算有可能這個人運氣很好,檢測結果是陰性,但是也不能說就一定不會發病。

因此,從倫理學的角度講,由于這個人做基因檢測之前并不知道會出現什么結果,所以就需要他自己好好想明白,明確自己檢測的目的是什么。通常在遺傳咨詢中,醫生也不會直接說要不要做癥狀前檢測,而是把這樣的醫學常識和遺傳學常識教給要測的人,要其本人想明白基因檢測的結果對自己會造成什么影響。

好大夫在線:如果家族中有ALS患者,但并未做過相關基因篩查,那么本人未發病是否有必要做基因檢測?

李曉光大夫:家族中有ALS患者,但并未做過相關基因篩查,更不知道基因的結果,而且本人目前沒有發病,這種情況下做基因檢測就是盲篩,醫生一般是不太建議做盲篩的。除了前面說的倫理學的原因,還有一個就是費用問題。

目前能夠確定的相關基因有29個,有報道的易感基因一百多個,盲篩需要檢測的基因比一般診斷時需要檢測的基因更多,需要把所有易感基因都查一遍,按照一個基因平均成本1000元來算,檢測一百多個基因需要十萬元,普通人很難承受得了。

當然也有人能夠承受,但是最關鍵的是還要對這些基因進行非常巨大的信息分析工作,需要花費巨大的人力和物力,因此,就算愿意花二三十萬做這樣的盲篩,也未必有人或者機構愿意這么做。

好大夫在線:如果檢測到是有可能發病的類型,通常多久會發?

李曉光大夫:發病年齡和癥狀以及預后情況具體要看基因的遺傳類型,比如是SOD1基因變異,它相對下運動神經元損害比較多一些,肌肉萎縮和肌肉無力的情況就會出現得明顯一些,但患者的認知功能障礙的程度會輕一些;如果查出是肌萎縮側索硬化的二型或者四型基因,那么發病年齡就比較早,還會出現一部分認知功能障礙;如果是C90RF72基因變異,除了肌肉萎縮無力還可能伴有性格、語言等認知功能方面的改變,而且患者生存期相對比較短。也就是說,每種致病基因的發病年齡不同,臨床表現和預后也不同。

特別是SOD1基因中有一個叫H46R基因的家系,該家系的患者發病后只有10—20年的存活期;在美國發現有一種叫A4V的基因,也屬于SOD1基因中的一個突變類型,這種類型的ALS患者存活期平均不到1年。

好大夫在線:有沒有延緩發病時間的辦法?有的人通過吃藥或者保健品來延緩發病年齡,您覺得有用嗎?

李曉光大夫:臨床門診上經常會遇到這樣的人來咨詢,但目前沒有任何方法可以預防或者延緩發病時間,F在只能夠在發病之后通過一些藥物延緩病情的進展,但是沒法預防發病,預防最基本和根本的手段就是通過產前檢測產前診斷,盡量不要讓帶有該致病基因的孩子出生。

好大夫在線:一般來說,哪些家族成員需要做基因檢測?只有直系家屬需要做嗎?

李曉光大夫:如果家族里曾經有人得過ALS,那么對于目前已經發病或者有類似癥狀的親屬,只要與之有血緣關系,不管是第一代還是第二代親屬甚至第三代親屬都有必要做基因檢測。

好大夫在線:有ALS家族史的孕婦是否可以通過產前基因檢測來判斷有無遺傳可能?

李曉光大夫:有ALS家族史的孕婦,如果想要知道后代會不會遺傳到該病,那么是可以通過產前檢測來進行篩選的。檢測結果有兩種可能,第一種是后代可能不攜帶該致病基因,這是最理想的情況,意味著ALS到這一代就停止了。第二種就是查出后代攜帶這個基因,這里又有兩種可能:一種是攜帶該致病基因并且該基因外顯率比較高,那么就會發;另外一種是雖然攜帶該致病基因,但是該基因外顯率比較低,可能到了一般發病的年齡并不會發病。

但是由于沒法預測到30年甚至50年后是否會發病,因此凡是查出攜帶相關致病基因,就要采取措施盡可能地降低下一代得病的風險。

ALS產前診斷的方法跟其它的遺傳性疾病的產前檢測是一樣的,即懷孕后取絨毛或者羊水檢測胎兒的相關基因,看是否發生了變異。

好大夫在線:是否可以做試管嬰兒進行干預?

李曉光大夫:雖然試管嬰兒的技術如今發展得比較成熟,但是要落實ALS這個疾病的干預還是需要一定時間的。目前針對這個病的試管嬰兒尚未開展,主要原因是ALS本身非常罕見,而且目前可以檢測到的致病基因相對比較少,如果以后29個致病基因甚至一百多個易感基因都能檢測到,那時候就有可能做試管嬰兒進行干預。

好大夫在線:基因檢測是如何進行的?要多長時間出結果?

李曉光大夫:基因檢測對患者來說就是抽一試管血送到實驗室,實驗室通過各種手段對基因進行比對和分析,最后得出結果。

現在的基因檢測技術大致分為一代測序和二代測序,一代測序就是把DNA提取出來進行擴增,擴增之后進行測序;二代測序就要建立一個容量更大的測序平臺,把有可能變異的基因位點標記出來,再與患者的相關基因進行比對,檢測患者的這些基因是否有問題。

一代測序一般一個月左右出結果;二代測序相對更復雜一些,但檢測技術更為先進,一般出結果需要一個月到兩個月。

好大夫在線:是由患者來選擇使用哪種測序技術嗎?

李曉光大夫:這不是由患者自己來選擇的,在某種意義上也不是醫生選擇,是檢測機構或者研究所根據自己人力和技術成本來進行設置的。當然從理論上講二代測序越新越好,但是技術越先進檢測成本越高。

好大夫在線:兩種測序的技術在結果上會有區別嗎?

李曉光大夫:幾乎沒什么差別,不管是通過哪一種技術,測出來的結果實際上就是看這個基因有沒有變異,最終觀察到的情況是一樣的,這兩種技術只是檢測手段不一樣。

好大夫在線:哪些機構或者科室可以進行基因檢測?

李曉光大夫:現在有兩種類型的基因檢測機構,一種叫做臨床診斷型檢測機構,一種是科研檢測研究所。臨床檢測在大的醫院或者臨床檢測機構都可以做,主要用于臨床診斷,這一類需要按照臨床標準收取檢測費用;科研檢測是醫生在患者自愿的情況下留取患者一定量的血液,一方面用于科學研究,一方面在出現陽性結果或者對患者有意義的結果時提供給患者進行參考,這種檢測是免費的。

有些患者在醫院留血后,醫生通常會詢問患者要做收費的還是不收費的,收費的意味著檢測機構在一定時間內給出檢查結果,不管是陽性結果還是陰性結果;不收費的由于用于科學研究,因此沒有常規的程序能夠保證什么時候會出結果、哪些結果可以出、哪些結果暫時出不來。這兩類檢測是不一樣的。

好大夫在線:科研型的檢測結果出來了會通知患者嗎?

李曉光大夫:患者在醫院留血時會告知患者有陽性結果或者有明確的意義的時候會通知,因為這樣的結果對患者的優生優育有意義。如果一直沒有告知結果,那么可能結果對患者而言并沒有什么意義。

好大夫在線:請說一下您的出診時間。

李曉光大夫:我的出診時間常年沒有太大的變化,周二全天、周三全天、周四上午。但是每次的出診地點和看的病種不同,周二下午是針對任何神經內科相關疾病的特需門診;周三專門針對肌萎縮側索硬化和其它一些運動神經元疾病,還有一些神經科家族遺傳病的遺傳咨詢;周四是國際醫療部門診,針對商業保險、外企高層等人群,但實際上只要是患者覺得自己有一定的經濟條件也都可以去的。還可以通過電話預約、以及好大夫在線的預約加號來看門診。

出品:好大夫在線 | 策劃:劉秀 | 制作:劉秀 | 設計:李喆 |

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