晚期腎癌 靶向藥物怎么選擇?

腎癌的靶向藥物,作用是抑制腫瘤血管生成,腫瘤想長得快、長得猛,需要有比正常組織更好的營養供應;這種營養是通過血管提供的,在靶向藥的作用下,新生血管沒有了,或者已經長好的血管閉塞了;腫瘤沒了營養,生長就會停滯,有的可能縮小,極少數甚至最后消失了?偟膩碚f,靶向治療的作用機理不在殺傷,而是在抑制。

本期訪談嘉賓:
何志嵩 北京大學第一醫院泌尿外科 主任醫師

晚期腎癌有哪些治療方法

訪談全文

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好大夫在線:什么是晚期腎癌,怎么確診腎癌已經到了晚期?

何志嵩醫生:晚期腎癌分為三種:

第一種是在檢查診斷時發現除了腎臟有腫瘤,身體的其它部位,肺部、骨骼、肝臟也看到了病變轉移,一定是晚期腎癌;

第二種是在手術切除腎臟后,在術后復查過程中,其它部位又發現了新的病灶,經過影像學檢查,確認腫瘤是從原發的腎癌轉移過來的,這也是晚期腎癌;

第三種叫局部晚期腎癌,腫瘤雖然沒有轉移到身體其它部分,但是腫瘤在局部長得比較大(醫學上稱為侵襲性生長),直接長到腎上腺或者比較大的血管中,甚至有些可以順著血管由腎靜脈經下腔靜脈一直長到心臟中。

晚期腎癌需要通過CT、核磁,當然現在還有PET-CT等一系列影像學檢查做出明確診斷,單是抽血無法判斷是早期還是晚期。

好大夫在線:晚期腎癌的患者還能通過手術治療嗎?

何志嵩醫生:對于一些局部晚期腎癌,腫瘤在局部長得比較大,但它并沒有轉移到身體的其它部位。這種類型的腫瘤理論上講有一定的機會通過手術治愈,當然這個機會不會超過一半。如果病灶直接轉移到肺或者骨骼,手術不太可能治愈。

好大夫在線:放療化療對晚期腎癌有治療效果嗎?

何志嵩醫生:傳統意義上的化療藥對腎癌多數是沒有效果的。腎臟本身是排毒器官,有很強的排泄能力,會把化療藥從細胞中泵出,并且腎癌細胞中有一個多耐藥基因,這個基因使所有化療藥幾乎都對腎癌沒有效果。在過去,放療效果也不好,但是隨著放療技術、設備的不斷進步,放療在腎癌治療中有可能會起到越來越大的作用。

好大夫在線:細胞因子治療可以用于晚期腎癌嗎?

何志嵩醫生:細胞因子主要是兩種,一種是白細胞介素-2,一種是干擾素。這兩個藥在上世紀80~90年代曾經風靡一時,當時認為它們在腎癌治療中能夠取得非常好的治療效果;但是后來經過臨床大規模應用后,發現效果遠不如文獻報道的那么好。我們也曾經用這兩種藥物治療過,但是很少能見到有效的,所以現在這兩種藥幾乎已經從晚期腎癌的一線治療中被淘汰了。

當然,細胞因子治療(也叫免疫治療、生物治療),偶爾還在用于治療晚期腎癌,因為畢竟還有不超過10%的患者可能有效,但不再是晚期腎癌治療的主流。

好大夫在線:晚期腎癌最常用的是哪種治療方式?

何志嵩醫生:2005年是一個分水嶺,2005年之前,晚期腎癌只能使用細胞因子治療,盡管它效果并不理想;在2005年以后,晚期腎癌更多的是用靶向治療。隨著醫學對腎癌發展機理的進一步了解,并隨著醫藥工業的進展,國外陸續上市了七種用于治療晚期腎癌的靶向藥物,國內也已經上市了四種。

好大夫在線:靶向治療是怎么治療晚期腎癌的?

何志嵩醫生:靶向治療和化療作用機理完全不一樣;熕幫ㄟ^干擾細胞的生物周期,殺死腫瘤細胞;但是靶向藥物,尤其是常用的TKI(酪氨酸酶抑制劑),作用機理是控制腫瘤的生長,而不是直接殺死它。

因為腫瘤長得比正常組織快,會逐漸蔓延到全身各處,直至吞噬生命。而腎癌的靶向藥物,作用是抑制腫瘤血管生成,腫瘤想長得快、長得猛,需要有比正常組織更好的營養供應;這種營養是通過血管提供的,在靶向藥的作用下,新生血管沒有了,或者已經長好的血管閉塞了;腫瘤沒了營養,生長就會停滯,有的可能縮小,極少數甚至最后消失了?偟膩碚f,靶向治療的作用機理不在殺傷,而是在抑制。

醫患雙方都希望腫瘤可以治沒了,但靶向治療多數情況下做不到這一點,只能讓腫瘤不再生長,讓它變成一種慢性病。就像高血壓、糖尿病不能治好,但是可以通過藥物長期控制,減少疾病對生命的威脅,靶向治療對腎癌來講,也是這樣的意義。

好大夫在線:靶向治療都有效嗎,怎么評估治療效果?

何志嵩醫生:傳統的腫瘤治療,比如剛才提到的化療,靠的是“殺”,所以那時候判斷治療效果是看腫瘤縮小多少,最好腫瘤都沒了;而靶向治療是靠“餓”,只要腫瘤不長起來就好,能夠縮小直至消失更好。有的腫瘤大小不變,但是通過CT檢查發現原來腫瘤里面有很多血管,經過靶向治療后發現腫瘤血管沒有了,也可以認為治療效果很好。

評估靶向治療效果,只要腫瘤不生長就可以認為是獲益的,從目前國內的治療經驗看,經過靶向治療,有80%以上的晚期腎癌患者都是獲益的。當然大家都希望腫瘤消失,但目前情況下做不到。

好大夫在線:靶向藥有副作用嗎?

何志嵩醫生:是藥三分毒,靶向藥一定也有副作用,雖然這些副作用與傳統的化療藥不太一樣,但是總體來講,各類靶向藥的不良反應幾乎是一樣的。比如說,靶向藥作用機理都是抑制腫瘤血管生成,那么多數情況下對患者的心血管系統也會產生不良影響,用藥以后會出現高血壓;如果不檢查,患者不知道已經發生了嚴重的不良反應。

靶向藥物還有一些皮膚黏膜的副作用,患者出現手腳掉皮、口腔潰瘍,這些不良反應會給患者的日常生活帶來明顯不適,但是對生命的威脅不大;但是由于這種不良反應很難受,所以給堅持用藥帶來不少困難,好在真正用了這個藥以后,中途放棄的患者不是太多,如果有明顯的副反應,還可以找其他科室(如皮膚科)的大夫解決。

好大夫在線:靶向治療藥物分為哪幾種?

何志嵩醫生:我們可以根據藥物的作用靶點進行分類。拿化療打個比方,不同的化療藥會作用在不同的細胞有絲分裂周期階段上,讓腫瘤細胞無法進行分裂增殖最終死亡;與化療相比,靶向治療不是作用在腫瘤細胞本身的生長周期上的,而是作用于腫瘤生長通路,抑制其血管生成,從宏觀層面抑制腫瘤的生長。腫瘤自己的生長通路很多,因此有很多的靶點,科學家也研究出了針對不同靶點的治療方法。

腎癌的治療之所以能夠獲得突破,就是得益于腎腫瘤研究進展中,VHL基因對腫瘤生長作用這一機理的發現。當VHL基因失活以后,血管生成通路被激活,腫瘤有了血供,開始生長。但是腫瘤生長很復雜,并不是只有一條路,起初的思路是,如果藥物能控制更多的靶點,把所有的通路阻擋以后,腫瘤就可以不生長了,達到治療的目標。早期的靶向藥物確實也是這樣設計的,在有可能的腫瘤生長通路上都進行了阻斷,期望能夠達到更好的效果;后來發現,實際的治療結果并不是想象的那么簡單,對腫瘤細胞生長通路影響得越多,對正常細胞的生長通路也會影響更多,副作用就變得更復雜;最不理想的情況是,阻擋了多條通路,不巧的是這些通路在腫瘤生長中只是起到一小部分的作用,由于其他的通路存在,腫瘤整體還是在增大,所以目前并沒有證據表明治療靶點越多越好。

也許以后會找到真正的多靶點或者特別關鍵的腫瘤通路,這條路一被阻斷,腫瘤就徹底不生長了,或者通路阻擋得越多,控制越好,但目前還沒有實現。所以就目前來說,靶點越多,并不一定有更好的療效,反過來多靶點似乎不良反應會更多一些。

好大夫在線:靶向藥長期服用會發生耐藥反應嗎?耐藥后怎么治療?

何志嵩醫生:為什么說惡性腫瘤是“惡”的,就是因為這類腫瘤在生長過程中,如果某條通路被擋上了,它就會繞開這條路,從別的方向達到自己的目的。所以,應用靶向藥一段時間以后,幾乎都會產生所謂的耐藥,臨床上叫藥物失效。最開始用藥,腫瘤的生長會停滯,縮小甚至消失,但是用藥一段時間之后,腫瘤又開始生長或者出現新的轉移,脫離控制。這時候就要考慮換一個藥:最開始用的靶向藥叫一線藥物,一線藥物失敗后換藥,叫做二線治療;二線還會失敗,以此類推,就可以再換三線,以后也可能有四線、五線甚至更多的線,通過越來越類型的藥物控制腫瘤的生長。但所有的用藥方案,理念是一樣的,就是讓晚期癌癥變成慢性病,雖然在不停換藥,但是腫瘤能被控制,患者能活得更久。

好大夫在線:換藥是換一條新的藥物作用通路,還是針對這條曾經有效的通路選更加敏感的藥物?

何志嵩醫生:這在醫學上還存在很多爭論,是個非常復雜的問題,但是也有大致的判斷思路。比如說一線治療使用的是一種TKI類型的靶向藥,治療時間很長后發現耐藥,那么還可以用另外一個TKI,換一個角度再走這條通路,它還會有效;如果這個藥使用三個月后復查,發現腫瘤出現進展,說明藥物失效很快,那么這條通路上取得進一步療效的機會不大,就要換作用于另外一條通路的靶向藥。

當然,這也并不是一個絕對的標準。目前很遺憾,我們還找不到腎癌的生物標記物(指一旦發現這個標記,就說明使用相應的藥物會有效,這個藥物失敗再針對另一個標記治療)。這在其它腫瘤治療中已經實現,比如肺癌、乳腺癌,都可以找到生物標記物來指導臨床用藥;而對于腎癌,盡管國內靶向藥物已經有了四種,以后還會更多,但是目前為止還沒有辦法通過化驗血液,或者化驗腫瘤本身的指標來指導用藥,更多還是靠大夫的臨床經驗。

好大夫在線:靶點少的藥是不是比靶點多的副作用輕一些?

何志嵩醫生:這也需要綜合判斷,比如一種藥物給患者帶來了很多種副作用,但他服用后哪種都不太嚴重,也有的患者發生的副作用種類少,但可能致命。比如有些靶向藥物有血液毒性,服用后患者的白細胞、血小板下降,降到非常低的水平就很容易造成感染、出血,這個副作用太強的話,靶向藥就用不下去;若在不同方面出現副作用,但是患者還都能承受,也就還能夠繼續治療下去。

我們肯定希望一個藥它的效果越大越好,不良反應越小越好,但實際上很多藥的效果和不良反應都處于一個平衡的狀態——假設有一個藥效果特別好,副作用很少,那別的藥就已經被淘汰了,不會還有這么多種藥物。每種藥物都有不同的優缺點,有的效果強副作用也很強,有的效果一般但副作用相對弱一些,有了這種平衡,醫生在制定治療方案時就有了多種選擇,當然,選擇多了,反而不好定出一個統一的標準。

有些副作用醫生覺得很輕,讓患者忍一忍,但患者不是這樣看。打個比方,靶向藥有一種副作用,有的患者服藥后會喪失味覺,醫生覺得把食物吞下去就行了;但對于患者來說,覺得我的病都已經這么嚴重了,吃口飯嘴里還沒味,晚年生活一點滋味都沒有,不能接受。

有的副作用醫生覺得很棘手,比如患者的腫瘤雖然明顯縮小,但血小板降到一、兩萬,這時候凝血功能很差,可能會出現腦出血或者其他的大出血,嚴重威脅生命;但此時患者卻沒什么感覺,只是看到腫瘤縮小了,還要求繼續吃藥,但醫生當然是不敢給藥的。

治療過程中有很多矛盾,需要醫生和患者充分溝通,才能將靶向藥用好。

何志嵩醫生:回顧一下,首先應該說,2005年以前治療晚期腎癌只有白細胞介素、干擾素,但很少見到治療有效的患者,沒有什么好辦法;2005年以后短短幾年內上市了好幾種藥物,起初確實見到了明顯優于以前的效果,用藥以后腫瘤縮小、不再生長,這是很令人歡欣鼓舞的事情,患者受益也很明顯。當然,藥物品種多也是一把雙刃劍,好幾種藥物確實不好選擇,因為沒有真正特別有效的、能夠指導臨床治療的生物標記物。

目前選擇藥物,只能根據這些藥物的研究數據進行比較。比如有一類藥物一線治療晚期腎癌效果特別好,互相比較后發現其中的A藥比B藥好,那一線治療就首選A藥。一線失敗以后,二線換哪一種機理的藥物,我們也要拿臨床研究數據來比,這需要醫生對藥物研究結果有了解,當然也要看患者實際服藥后的效果。

最早上市的靶向藥索拉菲尼,國外是用在晚期腎癌的二線治療上,但是我們用作一線治療,效果也不錯,之后國外用于一線治療的舒尼替尼上市了,確實效果好。這兩者比較各有優缺點:藥效明顯,那么不良反應肯定也多,就可以挑身體相對好一些的患者使用;身體弱一些的患者,我們就用藥效相對弱但安全一些的藥物。

后來二線治療又上市了一種mTOR類藥物,這是另一種作用機理,在國內上市了一段時間,安全性確實不錯,但是它的副作用和前面兩個藥完全不一樣,當然最初使用的時候很謹慎,但后來發現也沒有問題。

現在第四個藥阿昔替尼也開始在我國上市,雖然在研究報道以及國外的腎癌治療指南里都把它放到二線治療中,但是從作用機理來講,這是一個單靶點的靶向藥物,相對來講這個藥物對靶點抑制更強,副作用相對也會更窄一些。

還有一種叫貝伐珠單抗的細胞因子藥物也在國內上市了,但在我國還沒有治療腎癌的適應證。它在國外可以用來治療腎癌,有些情況下有經驗的醫生也會把它用在晚期腎癌的治療中。

何志嵩醫生出診時間:

周二、周五上午,北京大學第一醫院門診二層泌尿外科出診

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出品:好大夫在線 | 采編:周亦川 | 拍攝:馮天闊 | 制作:周亦川 |

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