強直性脊柱炎 運動藥物雙管齊下

強直性脊柱炎被稱為“不死的癌癥”,是因為患者在沒有正規治療情況下,導致肢體殘疾。然而,早期診斷,長期治療和定期隨診能達到“無病”狀態,即應用少量的藥物,就可以保持病情穩定,不發展,不殘疾,達到“與病共存,與狼共舞”!獎⑾嬖

本期訪談嘉賓:劉湘源 主任醫師、教授,北京大學第三醫院風濕免疫科主任

運動的效果不亞于藥物

訪談全文

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好大夫在線:有些患者將強直性脊柱炎(簡稱AS)稱為“不死的癌癥”,暗示其無法根治,是否如此?

劉湘源教授:“不死的癌癥”是指強直性脊柱炎的患者在沒有正規治療情況下,導致肢體殘疾,嚴重影響生活和工作。然而,實際上,早期診斷,早期治療,長期治療和定期隨診能達到“無病”狀態,即應用少量的藥物,就可以保持病情穩定,不發展,不殘疾,達到“與病共存,與狼共舞”。

好大夫在線:很多醫生都會強調讓患者運動,為何對于AS的患者,運動這么重要?

劉湘源教授:運動的重要性的確不亞于藥物治療,與類風濕關節炎等疾病一樣,AS是越運動越好。經常有患者,一旦發現這個疾病,又是休學,又是臥床,這是一個根本性錯誤。運動可以緩解癥狀,防止脊柱和關節殘疾,增強肌肉力量,增加肺活量,提高生活質量。

已有研究顯示,經過6個月運動還能明顯提高自信心和關節靈活性,改善關節功能。但必須要強調的是,運動要謹慎而不間斷的進行。

好大夫在線:針對病情發展到不同階段的強直患者,運動的項目、強度和時間,是不是也不一樣?

劉湘源教授:是的,運動項目、強度和時間隨病程和受累部位的不同而有差異。如病程比較長,已出現了駝背、脊柱平直、擴胸受限等情況時,應強調背部運動,擴胸運動,且因脊柱活動度差,而易于合并骨質疏松,要避免沖撞性劇烈運動。

而病程較短、關節和脊柱活動度比較好的患者,可行一些休閑運動,如做廣播體操、游泳和打太極等。但需要注意的是,游泳不要在涼水中進行,應在溫水,如溫泉中進行。國外有專門的溫泉供患者使用。而打太極拳能提高關節的柔軟性和靈活性。

關于運動的持續性比運動的強度高低更重要,一般而言,中等強度運動(2-4小時/周)比不運動及高強度運動(>10小時/周)更理想。每周至少5次、每次至少30分鐘。

好大夫在線:一旦確診強直后,患者坐、立、睡覺等,是不是都要注意一定的姿勢?

劉湘源教授:坐、立及臥姿的確都很重要。首先,要保持身體直立,避免長期彎腰、屈曲,不要長時間采用一種姿勢,適當變換體位,維持脊柱正常生理曲度,預防脊柱畸形。

其次,睡覺時盡量睡硬板床,采用仰臥或俯臥位,避免側臥,特別是屈腿側臥位。雖然屈曲位可減輕疼痛,但易導致脊柱駝背畸形。若有頸椎受累,應低枕或去枕平臥,防止頸椎反弓畸形。若用枕頭,盡可能低,能保持正常前弓度而又不至增加上胸椎后突為度。

再次,站立時要抬頭、挺胸、收腹,必要時可背靠墻站立以保持良好姿勢。

坐位時應直背硬靠椅,上身保持挺直,髖膝屈曲90度,避免坐矮板凳和沙發,避免彎腰過久引起脊柱畸形。

好大夫在線:有說法是,強直患者要定期測量身高,這有什么意義呢?

劉湘源教授:定期測量身高能夠早期發現脊柱彎曲,同時也能發現骨質疏松導致的壓縮性骨折,及早進行治療。

好大夫在線:治療強直性脊柱炎,主要有哪些藥物,您能總體介紹一下嗎?

劉湘源教授:藥物主要有以下幾類:

①非甾體類抗炎藥:一線藥物,能緩解患者的疼痛和晨僵,改善功能和活動度,可能延緩患者影像學進展。對于病情活動和有癥狀者需持續用,注意胃腸道、心血管及腎臟副作用風險。

②緩解病情抗風濕藥:包括柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺、來氟米特等。能阻止疾病進展達到改善預后的目的。

③生物制劑:應用最多的是抗腫瘤壞死因子拮抗劑,有良好的抗炎作用,能夠迅速控制疾病活動度阻止疾病的進展。常用的TNF抑制劑包括進口的恩利(依那西普)、類克(英夫利昔單抗)、修美樂(阿達木單抗)、以及國產的益賽普和強克。

④糖皮質激素:如果無眼炎等關節脊柱外合并癥,不主張全身口服使用,可關節內注射或肌腱端注射盡快緩解局部炎癥減輕局部疼痛。

⑤鎮痛藥:對于上述藥物治療失敗,有禁忌或耐受不良后殘留有疼痛的患者可考慮予以撲熱息痛及阿片類藥物止痛治療。

好大夫在線:患者一般叫非甾體類抗炎藥為止痛藥,這個只是用來止痛的嗎?

劉湘源教授:非甾體類抗炎藥,具有消炎止痛的作用,是強直性脊柱炎的一線藥物。它不僅僅是止痛,還有抗炎作用,能有效緩解AS患者的背痛和晨僵,改善患者功能和活動度,甚至延緩脊柱病變的影像學進展。

好大夫在線:非甾體類抗炎藥是可以痛的時候吃,不痛的時候不吃?還是要常年堅持服用?

劉湘源教授:持續性服用還是間斷性服用存在爭議,一般要根據疾病類型、分期及藥物不良反應來定。若以中軸關節受累為主,推薦長期持續用可能更好;而對于外周關節受累為主患者,在控制病情后,可以按需使用為主;若患者為中軸關節受累的晚期AS患者,脊柱及骶髂關節完全融合,炎癥指標正常,不需長期服用。此外,對老年患者及存在消化道潰瘍的患者則慎重使用。

好大夫在線:這類藥物有很多種,例如氨糖美辛、雙氯芬酸鈉、塞來昔布、美洛昔康等,他們的作用都相同嗎?可以互相替代嗎?還是某種效果不好的時候,需要換藥?

劉湘源教授:以上那幾個藥均為非甾體類抗炎藥,作用機制相同,但療效和副作用有所差別。它們均通過抑制環氧合酶,進而抑制前列腺素合成,達到消炎止痛目的,這里所說的消炎是消除無菌性炎癥,而不是有菌性感染性炎癥。

氨糖美辛和雙氯芬酸鈉為傳統非甾類抗炎藥,而美洛昔康為傾向性環氧合酶-2抑制劑,塞來昔布為特異性環氧合酶-2抑制劑。

總體來看,氨糖美辛和雙氯芬酸鈉的療效更強一些,但副作用也多一些,尤其是胃腸道不良反應(潰瘍、出血等)。塞來昔布療效稍差,但胃腸道并發癥減少。

一般而言,對于某種非甾類抗炎藥,若連續足劑量使用1-2周,療效不佳,可更換其他不同化學結構的非甾類抗炎藥。而每種非甾類抗炎藥的療效和副作用隨個體不同差別較大。

好大夫在線:很多患者擔心吃這類藥吃多了傷胃,該如何權衡利弊?

劉湘源教授:這類藥物確實有一定的胃腸道不良反應,少數引起潰瘍、出血甚至穿孔,的確需要權衡利弊。

對于無胃腸道等基礎疾病的年輕患者,可選擇傳統的非甾類抗炎藥;而對于有上消化道出血或其他胃腸道事件者可用選擇性環氧合酶-2抑制劑并加胃黏膜保護劑和抑酸劑,對于有幽門螺桿菌感染者盡可能去消化科用藥根治。

但無論使用哪種非甾體抗炎藥,患者平時都需要觀察有無黑便和胃腸不適,定期檢查大便常規。

好大夫在線:哪些患者需要應用柳氮磺吡啶?它對于強直性脊柱炎的作用是什么?

劉湘源教授:柳氮磺吡啶是治療強直性脊柱炎的二線藥物中使用最廣泛的藥,主要適合于伴外周關節炎的強直性脊柱炎患者,可改善外周關節癥狀;其次,能防治強直性脊柱炎并發的虹膜炎;還對合并腸道感染(超過60%的AS患者存在腸道炎癥)有效,能抑制腸道中的微生物,改善病情。

好大夫在線:有人說柳氮磺吡啶對于男性可能存在殺精作用,是否如此?

劉湘源教授:柳氮磺吡啶的副作用有男性精子減少癥,但一般為可逆性,停藥數月可以恢復,所以不用擔心。

好大夫在線:甲氨蝶呤是不是也比較常用?

劉湘源教授:甲氨蝶呤在類風濕關節炎應用較廣泛,在強直性脊柱炎應用也不少。小樣本開放性研究證實,甲氨蝶呤可用于以外周關節炎為主的患者。對髖關節受累者可單用甲氨蝶呤或與其他藥如柳氮磺吡啶等聯合使用。

使用甲氨蝶呤注意幾點:觀察有無口腔潰瘍、發熱、厭食及呼吸困難等副作用,一旦出現,需就診,化驗肝腎功能和血尿常規;對于已有肝腎功能不佳或乙肝病毒活動性感染禁用;加用葉酸可減輕藥物副作用,一般在每周服用甲氨蝶呤2天后服用10毫克左右。

好大夫在線:是不是只有少數患者才可能需要應用糖皮質激素?

劉湘源教授:是的,激素不常規用,尤其不大劑量長期口服用,只有少數患者才用激素,且主要是關節內穿刺注射;全身口服激素主要用于急性虹膜炎和肺受累者,而關節內注射主要適合于僅有1-2個對非甾類抗炎藥無效的難治性嚴重關節炎;中軸受累型一般無全身使用激素指征。

好大夫在線:是不是有些患者會用到來氟米特?這個藥的作用是什么?

劉湘源教授:來氟米特的作用類似于甲氨蝶呤,主要用于外周關節受累的病人。它最常見的副作用是可能會引起肝損害,以及高血壓或胃腸道不舒服。

部分患者確實會出現一過性轉氨酶升高,故用藥前和用藥后需定期復查肝功能。若用藥期間轉氨酶在2倍以內,加保肝藥觀察;在正常值2-3倍,減半量,并加保肝藥,1-2周后復查;如果轉氨酶繼續升高或仍維持,停藥。停藥后根據患者情況來定是否恢復使用。

好大夫在線:哪些患者需要應用沙利度胺(反應停)?

劉湘源教授:沙利度胺就是反應停,這個藥最早治療孕婦嘔吐,因發生胎兒海豹肢事件曾一度退出市場,但后來研究發現,本藥有有抑制TNF和抗血管增殖作用,現在廣泛用于很多疾病的治療,包括多發性骨髓瘤、麻風、白塞病、強直性脊柱炎等。

對于病情稍嚴重一些的AS患者(不一定是難治性的),不管是外周關節炎型還是中軸受累型,均可使用反應停,可改善疼痛和晨僵,與柳氮磺吡啶聯合使用可能更好一些。還有就是很多患者使用生物制劑之后,為防止疾病的復發,可加用反應?诜。

好大夫在線:生物制劑治療強直性脊柱炎的原理是什么?

劉湘源教授:生物制劑包括抗TNF(腫瘤壞死因子)抑制劑、IL-6抑制劑等,目前用于治療強直性脊柱炎的生物制劑主要為抗TNF抑制劑。治療的原理主要是:AS患者體內多種促炎因子升高,其中腫瘤壞死因子-α在AS的發病過程中起重要作用。TNF抑制劑通過與TNF-α結合阻斷其與受體結合達到抗炎作用。

好大夫在線:生物制劑有哪些副作用?它會不會也會引起腫瘤?

劉湘源教授:生物制劑的副作用包括局部注射反應、過敏、繼發感染、腫瘤及脫髓鞘病變等。對于有活動性感染者禁用生物制劑的,在治療期間要監測各種感染等副作用。生物制劑誘發淋巴瘤風險稍有增加,但對實體瘤風險仍有爭議,因此,對有惡性腫瘤病史或家族史患者使用要慎重,權衡利弊,如病情需要一定要用,最好降低劑量短期用。

好大夫在線:生物制劑需要終身注射嗎?還只是注射一段時間就可以停藥?

劉湘源教授:生物制劑屬于標本兼治的藥物,控制炎癥快,長期用能延緩影像學脂肪沉積和骨贅形成,我們主張盡可能使用時間長一些,一般3-6個月以上,但由于價格昂貴,長期使用也帶來一定副作用風險,我們主張病情控制之后,使用可間隔逐步拉長,維持緩解一段時間才考慮停藥,并加沙利度安鞏固療效。

好大夫在線:停藥之后,會不會復發?

劉湘源教授:生物制劑快速停藥,肯定復發,這就需要逐步減少劑量,維持鞏固,或加其他口服藥物,防止復發。

好大夫在線:用生物制劑前,是不是必須要檢查結核與乙肝?為什么呢?

劉湘源教授:是的,用生物制劑之前,是需要檢查有無潛在的結核和乙肝。因為我們國家是肝炎大國和結核大國,抗TNF制劑可使人體抵抗力降低,使原來不活動的結核或肝炎活動起來,導致慢性HBV感染和結核播散、肺外結核及暴發性肝炎等嚴重并發癥。因此,需要篩查潛在結核的風險。

好大夫在線:生物制劑有國產和進口之分,兩者有何區別?

劉湘源教授:生物制劑確實有國產和進口的不同,其中進口藥包括恩利(依那西普)、類克(英夫利昔單抗)和修美樂(阿達木單抗);國產藥物包括益賽普和強克,這是依那西普的類似物。這些藥物根據作用強度和性質,大約分為兩大類,即抗TNF融合蛋白類和單克隆抗體類。

進口藥在國外上市時間較長,對療效和安全性研究更多,但相對價格昂貴;國產藥仿照進口藥(恩利)制成,上市時間較短,相對價格便宜,部分省市納入醫保范疇。

目前無進口和國產藥物療效和副作用對比的頭對頭研究,患者需結合家庭經濟情況和不同的疾病來選擇。

對于韋格納肉芽腫、炎性腸病和眼部受累的白塞病等,單抗類生物制劑更好,而對于患者抵抗力低,以前有過結核或其他感染等禁忌癥,而目前控制良好,必須使用生物制劑者,為防止抵抗力進一步降低,則用融合蛋白比較好。

好大夫在線:生物制劑的費用大概如何?

劉湘源教授:目前,國產的生物制劑易塞普,打一次一般是900塊錢左右,一周打2次;國產的另外一種藥強克,打一次是700快左右,一周也要打兩次。

進口生物制劑恩利,打一次是2500元左右,一周也是打兩次;修美樂,打一次是7600元左右,但兩周打一次。類克打一次是13200元左右,但注射的間隔時間逐漸延長,分別是0、2、6、8,即注射第一之后,間隔2周注射第二針,之后間隔6周注射第三針。但最長間隔時間不超過8-12周。

好大夫在線:以上講了那么多藥物,在具體選擇某一種藥物時,大致的原則是什么?

劉湘源教授:非甾類抗炎藥仍是治療AS的一線用藥,足量足療程用,效果不佳可換另一種非甾類抗炎藥;外周關節炎受累為主的患者可用非甾類抗炎藥聯合柳氮磺吡啶治療,關節炎頑固者可關節內注射激素。

若連續兩種非甾體類抗炎藥充分治療后效果欠佳且患者病情活動度高(持續時間≥4周;BASDAI≥4),則可以考慮開始予以生物制劑治療。生物制劑之間可以相互轉換。若上述治療后患者仍訴有疼痛或對于上述治療不耐受,可予以對乙酰氨基酚及阿片類止痛藥物治療。

好大夫在線:是不是在口服多種藥物無效后,醫生會建議注射生物制劑?

劉湘源教授:對于多種口服藥物無效的患者,可以建議患者使用生物制劑治療。但其實生物制劑的適應征并不單單是這些多種口服藥物無效的患者,若患者疾病處于活動期,持續時間≥4周;BASDAI≥4,以及以下治療失敗者,也可應用生物制劑:

①所有患者:至少先后接受過兩種非甾體類抗炎藥的充分治療后效果不佳;

②中軸型為主患者:在開始接受抗TNF生物制劑前,并非必須接受抑制病情進展的藥物(簡稱DMARD類藥物)治療;

③外周關節炎患者:至少一處局部激素治療療效不佳,以及一種DMARDs充分治療效果不佳,如柳氮磺吡啶;

④附著點炎患者:局部療效不佳。對于這些患者若經濟情況允許都可以選用生物制劑進行治療。

好大夫在線:由于經濟因素,如果不能使用生物制劑時,長期應用口服藥物,是不是一樣可以控制病情?

劉湘源教授:由于經濟因素,不能使用生物制劑,長期應用口服藥物也同樣可以控制病情。但是,口服藥物起效相對較慢,獲得臨床緩解所需的時間可能更長。在長期應用口服藥物的過程中注意監測藥物的副作用。

好大夫在線:由于強直性脊柱炎患者多數是年輕人,應用這些藥物之后,是否會影響懷孕?對男性和女性的影響是否有所不同?

劉湘源教授:非甾體類抗炎藥對妊娠和胎兒影響的臨床資料和實驗室證據均較缺乏,目前尚未發現這類藥物有致畸的作用,不過吲哚美辛可抑制分娩并會引起動脈導管提前閉鎖,還有一些非甾體類抗炎藥可能導致胎兒腎臟功能受損。

通常建議在妊娠前數周停用這些藥物。若病情不允許,可以在妊娠前32周服用半衰期較短的藥物如樂松,懷孕7個月后續停用該藥物。

服用柳氮磺吡啶的男性患者可出現少精癥而使得生殖能力下降。但臨床資料顯示,女性患者妊娠期間服用柳氮磺吡啶未發現明顯的不良反應。若病情需要維持治療,妊娠期間可以不停用柳氮磺吡啶。

甲氨蝶呤需要受孕前3個月甚至更長時間停用藥物。

來氟米特則需要計劃懷孕前2年停用,若意外懷孕,可采用消膽胺快速清除其代謝產物。

糖皮質激素,因為采用局部關節腔內注射,所以對妊娠影響不大。

生物制劑對于妊娠和哺乳期婦女禁用,一般停藥1個月左右可以懷孕。

好大夫在線:AS是否需要終身服藥?是不是有些患者在40歲以后就穩定了,就不需要吃藥了?

劉湘源教授:在病情難以控制且無藥物毒副作用情況,最好是終身服藥,至少是2年以上。然而,部分患者在無明顯誘發因素如腸道和泌尿道感染等情況下,可以長期保持穩定。但具體是40歲還是其他年齡沒有統計,一般是正規治療若干年后,疾病長期處于穩定期,可以嘗試停藥并隨訪觀察。但就具體病人而言,是否停藥需個體化評估,結合每個人的情況而定。

好大夫在線:在應用這些藥物后,是不是需要定期回醫院復查?為什么?

劉湘源教授:在應用藥物治療后仍需要回醫院定期復查,一方面需要了解用藥后藥物的療效,決定進一步維持治療或更改治療方案;另一方面,在用藥過程中需要監測使用藥物的副作用,及時發現藥物的不良反應并予以對癥處理。

好大夫在線:患者需要大致檢查哪些項目?

劉湘源教授:在復查是需要完善C反應蛋白、紅細胞沉降率等反映疾病活動度的指標,并需要檢查血常規、肝腎功能等明確有無藥物不良反應,必要時需要復查骶髂關節、脊柱平片或者MRI明確進展情況。另外根據患者個人的情況,如是否合并乙肝、結核,是否隨訪中出現發熱等,需要完善相關方面的檢查,保證用藥的安全性,早期發現合并癥并予以處理。

好大夫在線:復查的頻率是多少?

劉湘源教授:復查的間隔時間并不是固定的。當病情處于活動期時,復查要勤快一點,一般兩個星期或一個月復查一次。隨著時間的延長,病情穩定,藥物的副作用沒有之后,可以延長間隔時間到1-3個月,但最好不要超過半年。長期穩定用藥的病人至少半年查一次。

好大夫在線:患者發展到什么情況時,就需要手術治療了?

劉湘源教授:手術治療的指征為:①全髖關節置換術適于影像學提示結構破壞伴難治性疼痛或功能喪失的AS患者;②對于脊柱嚴重畸形活動受限的患者可以行脊柱截骨矯正手術;③有急性椎體骨折的患者需要請脊柱外科醫生會診,必要時進行手術治療。

好大夫在線:是不是通過長期嚴格的藥物治療和運動鍛煉,可以盡量避免手術?

劉湘源教授:長期嚴格的藥物治療和運動鍛煉能夠使得患者保持良好的關節功能,延緩疾病的進展,避免關節畸形和脊柱強直,避免手術治療。

好大夫在線:非常感謝劉教授的精彩講解!我們下期節目再見。

劉湘源教授出診時間:周一上午、周二下午、周三上午、周五上午(黨校院區)。

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