如何選擇帕金森治療的藥物

美多芭、金剛烷胺、安坦、森福羅、泰舒達、珂丹等都是治療帕金森的常用藥。作用機理不一樣,在疾病不同階段對癥使用。藥物選擇的核心原則是達到持續多巴胺刺激治療。通過穩定給藥,抑制降解、破壞,藥物可以比較持續穩定的存在,才能得到比較好的療效。

               ——馮濤教授

本期訪談嘉賓:馮濤 首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科主任醫師、教授

帕金森病與帕金森綜合征有何區別

訪談全文

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好大夫在線:帕金森病與帕金森綜合征有何區別?治療有何不同?

馮濤教授:帕金森病與帕金森綜合征不是一種病。帕金森綜合征是指有類似帕金森病樣表現的其他多種疾病。帕金森綜合征包括繼發性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征和遺傳變性型帕金森綜合征。帕金森綜合征的病變范圍比帕金森病更廣泛,病因有差異。

發病機制不同

帕金森病的病因尚不清楚,發病機制是中腦黑質(大腦深部的一個結構)中的細胞發生變性、死亡后,不能合成足夠的多巴胺。多巴胺是一種神經細胞間傳遞信息的物質,醫學上稱為神經遞質,它可以調節人的活動和情緒,讓手能做精細的動作,讓情緒更愉悅。當它的合成量不足時,人體就會表現出肌肉僵硬,運動遲緩,靜止時的震顫,情緒上的低落等。

帕金森綜合征包括繼發性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征和遺傳變性型帕金森綜合征。 繼發性帕金森綜合征常繼發于某些明確病因的疾病,包括腦血管病、腦外傷、顱內炎癥、腦腫瘤,或是由毒物、藥物所引起,這些疾病破壞大腦、中腦黑質,從而導致了多巴胺的合成減少或多巴胺的受體系統破壞,而產生一系列神經功能障礙。帕金森疊加綜合征除了有帕金森病相同的表現,如運動遲緩、表情呆滯、肌肉僵硬、靜止性震顫以外,還有體位性低血壓、癡呆、共濟失調等。

臨床表現不同

在一些癥狀表現上,帕金森病跟帕金森綜合征有明顯的不同。在震顫方面,帕金森病患者通常為單側發病,靜止性震顫為主,即使有動作性震顫也是相對輕微的;帕金森綜合征患者出現震顫相對較少,通常以姿勢性震顫和動作性震顫為主。

治療方法不同

病因和發病機制不同,所以帕金森病和帕金森綜合證的治療也不同。帕金森病的治療原理是解決多巴胺不足,而帕金森綜合征的治療需要考慮具體的不同類型,如繼發性帕金森綜合征的治療需要治療原發疾病,對于帕金森疊加綜合征的治療需要考慮到運動障礙以及其他疊加癥狀的治療,如對于合并癡呆、體位性低血壓和排尿異常的治療等。多巴胺持續刺激治療,對帕金森病效果較好,而對帕金森綜合征的效果較差。

兩種疾病的鑒別診斷無特異性檢查,主要是通過詳細地詢問病史、系統的查體以及多種輔助檢查方法,例如頭顱磁共振、分子影像學、黑質超聲等帕金森病的檢查,再結合帕金森綜合征原發疾病的檢查進行。

用藥:中青年與老年不同

好大夫在線:帕金森病藥物治療原則,中青年患者與老年患者有區別嗎?

馮濤教授:中青年帕金森患者的用藥原則與老年患者有區別。因為帕金森病屬于神經系統退行性病變,藥物治療只能是控制癥狀,提高生活質量,并不改變疾病的進程或者逆轉疾病,所以需要長期、終身治療。另外,在藥物控制癥狀的同時,又不得不面對藥物潛在的副作用。藥物治療時間越長,副作用一旦發生則患者受到影響的時間也越長。中青年帕金森病患者與老年帕金森病患者相比,服用復方多巴制劑等藥物容易出現運動并發癥等不良反應,而且可能長期受到困擾,因此防止這些問題非常關鍵。

所以傳統觀點認為,對于中青年患者,如果疾病程度對于生活和工作影響不太大,可以考慮適當推遲藥物治療的啟動時間。但如果疾病程度較重,影響正常工作和生活,那就要盡早吃藥,提高生活質量、提高工作能力。只是在改善癥狀的要求上,要遵循“細水長流,不求全效”的原則。即,不要追求短期百分之百癥狀改善,但爭取實現長期穩定的療效。

對于年紀比較大的患者,因為可預期的壽命決定了治療時間有限,所以要盡可能早期治療,讓患者的生活質量得到更好更早的改善。

總之,年齡的因素都是相對而言。還有很重要的一方面就是癥狀的程度。一般出現震顫、肌強直、運動遲緩等,影響到工作、生活的話,就可以開始治療。所有這些因素要綜合分析。

服藥的劑量:按需供給

好大夫在線:有的人因為害怕用藥而拖延治療,疾病會不治療而加速進展嗎?

馮濤教授:帕金森就是一種慢性進展性疾病,早用藥與晚用藥并不改變疾病的進展。但早用藥,就可以盡早改善癥狀,提高生活質量和工作能力,可以延長壽命。

好大夫在線:患者經常出現“服藥與病程不相符”的問題,治療帕金森的服藥次數、服藥劑量跟病程如何匹配?

馮濤教授:帕金森的用藥方案要綜合考慮疾病所處的階段、癥狀程度、患者的年齡、患者是否有基礎疾病、患者對于藥物的敏感等因素而制定。用藥方案包括用哪種藥物、服藥次數、服藥的劑量。

隨著疾病的進展和變化,治療方案也應隨之變化。

藥物種類的選擇,一般來說,起始治療時,年齡因素影響比較大。舉個例子,老年病人可能傾向于用復方多巴,以求快速、強效的控制癥狀。年輕病人則傾向于用多巴胺受體激動劑,起效不是很快也不是很強效,但藥效持續時間長。

要注意,年齡因素雖然很重要,但年齡因素不是唯一的因素,還要考慮到其他因素,例如一個70多歲的震顫為主老年帕金森病人,年齡很大,是不是該用復方多巴?不應該,為什么?病人原本有震顫和僵硬,吃完復方多巴后震顫沒有得到緩解,但僵硬得到改善,可隨著僵硬的改善,震顫反而加劇了。這就說明這個病人不適合用復方多巴,用多巴胺受體激動劑可能效果更好一些,多巴胺受體激動劑治療震顫的效果是比較好的。選擇治療藥物時年齡、程度、類型等因素都要考慮,不能一概而論。

服藥次數主要決定于藥物作用的時間。如果服藥一次能管用6小時以上,一天可以服藥兩次。如果服藥能管用4小時,一天服藥則為三至四次。這樣做為了保證患者的癥狀在一天內相對平穩的得到控制。

服藥的劑量,原則是“按需供給”。帕金森是因為多巴胺合成減少而帶來的一系列運動及非運動障礙。每個患者多巴胺的欠缺量是不一樣的,所表現的癥狀也不一樣。補給多少,要根據患者疾病階段、癥狀程度來判斷多巴胺的欠缺量,看患者對于癥狀改善的需求來判斷多巴胺的補給量。

自己調藥,可能適得其反

好大夫在線:用藥之后,效果并不明顯,患者可否自己增加藥量?自己擅自增加藥量會有哪些不良后果?

馮濤教授:影響藥物療效的因素較多,如何優化調整需要專業知識;颊咦孕姓{整用量可能增加風險,降低療效,適得其反。帕金森藥物治療的調整,應該在專業醫生指導下進行。

好大夫在線:患者說,“藥物不像以前那樣管事了,以前服一次藥能維持4小時,現在2個小時藥就過勁了”。這時該怎么辦?

馮濤教授:這可能是因為帕金森病人出現了癥狀波動和劑末現象。由于疾病進展,同樣劑量的藥物產生藥效持續的時間縮短了。如不增加給藥次數,或調整用藥,在用藥間隔就會出現帕金森病的癥狀加重,這種現象就叫做劑末現象。

對付劑末現象的處理原則是調整治療方案使藥物的濃度穩定,延長藥物的作用時間。臨床上主要通過抑制藥物的降解來治療,通常需要多種藥物聯合使用。

好大夫在線:美多芭、金剛烷胺、安坦、森福羅、泰舒達、珂丹這些藥的特點和應用原則是什么?

馮濤教授:這些藥都是治療帕金森的常用藥。作用機理不一樣,在疾病不同階段對癥使用。藥物選擇的核心原則是達到持續多巴胺刺激治療。通過穩定給藥,抑制降解、破壞,藥物可以比較持續穩定的存在,才能得到比較好的療效。

美多芭、息寧都是復方多巴制劑,作用機理就是補充多巴胺。美多芭的特點是起效快,但藥物半衰期短,失效也快。息寧在體內藥物濃度維持時間較美多芭長。

金剛烷胺是老藥,可以促進多巴胺的釋放。

森福羅、泰舒達都是多巴胺受體激動劑,作用跟復方多巴類似,藥物半衰期長,藥物作用相對穩定,作用強度低于復方多巴。常跟復方多巴聯合使用,可以延緩劑末現象和“開關”波動的出現。

珂丹是抑制左旋多巴降解的藥物。珂丹就是通過抑制多巴胺在外周組織分解,從而增加腦內多巴胺的含量。穩定多巴胺濃度,延長多巴胺作用的半衰期。

聯合用藥:小劑量、多種藥

好大夫在線:帕金森聯合用藥的原則是什么?

馮濤教授:我通常采用的原則是小劑量、多種藥物。比如,應用小量的美多芭,快速起效控制癥狀,再加上多巴胺受體激動劑,延長藥物作用時間。用美多芭就像是短跑,需要速度。多巴胺受體激動劑就像長跑,需要耐力,兩者結合才能達到勻速奔跑的效果,而藥物勻速、穩定的作用對于帕金森控制癥狀,推遲副反應的發生是重要原則。

蜜月期:越長越好

好大夫在線:什么叫做帕金森病用藥的“蜜月期”?如何延長“蜜月期”?

馮濤教授:“蜜月期”是人們對于帕金森治療初期或是中期的幾年中,服用帕金森藥物可以獲得比較滿意和持續的療效,是一種形象描述。

關于“蜜月期”有兩種處理方案,一是讓“蜜月期”足夠甜蜜,即治療初期癥狀控制效果很好,患者生活質量很高,可以拿到百分。其二是讓“蜜月期”足夠長,但可以適當降低甜蜜度,癥狀控制達到七、八十分即可。

哪種方案好?國外的患者比較傾向于第一種方案,讓“蜜月期”足夠甜蜜。這跟東西方文化差異有關,西方比較追求當下的生活質量。國內的患者、醫生,多考慮長遠的影響,因此選擇第二種方案居多。

如何延長“蜜月期”?主要還是遵循帕金森治療的原則,“不求全效,細水長流”;颊咛岣邔χ委煹囊缽男,不能擅自調藥,詳細記錄癥狀變化,在醫生指導下采用與病程相符的治療方案。

好大夫在線:應用帕金森藥物多年穩定,突然出現幻覺癥狀,該怎么辦?是藥物的副作用,還是疾病本身的進展?

馮濤教授:如果患者出現幻覺,多數是帕金森加重的表現,當然也跟藥物的副反應有關。

如果病人一旦出現精神癥狀就加用抗精神病藥物,雖然能控制住精神癥狀,但也可能導致運動障礙加重。比如病人原來服用復方多巴、金剛烷或者安坦,癥狀控制得很穩定,但最近開始出現幻覺,甚至有過度興奮的表現。這時候不應該馬上加用抗精神病類的藥物,應該把誘因去掉,可以減少甚至停用安坦、金剛烷,這樣病人的精神癥狀可望緩解,不需要加抗精神藥物。如果安坦、金剛烷都停掉了,還有精神癥狀,這時就可以加用抗精神病類藥物,但用藥的選擇必須非常謹慎,幾種藥物都可能有效,要視病人的具體情況而定;必須兼顧運動波動和精神癥狀兩方面。

好大夫在線:腸道蠕動異常是帕金森病的“異動”表現嗎?

馮濤教授:帕金森導致的運動障礙主要表現在四肢軀干的肌群;颊吒械滥c道的不適,多是處于關期的表現,即帕金森病本身的癥狀,也與藥物劑量不充分導致劑末現象有關。感覺腸道“異動”,其實跟腹壁肌肉僵硬,肌張力增大有關,而不是真正的“腸道異動”。

好大夫在線:肌肉疼痛跟帕金森有關嗎?是藥物副作用還是疾病進展的信號?

馮濤教授:肌肉疼痛跟帕金森有關,主要是因為疾病導致運動障礙,肌肉長期強直、繃緊,易引起肌肉的酸疼,另外有研究顯示也可能與神經系統的病變有關系。

判斷是藥物副作用,還是疾病進展信號,要看疼痛發生在藥物起效時,還是在藥物失效時。如果發生在藥物起效時,說明是藥物的副作用,可以考慮減少藥量或調整用藥。如果是在藥物失效時出現,則意味著“劑末現象”、“開關現象”的出現,即疾病加重的信號,需要適當強化治療。

好大夫在線:有一些病人用藥一段時間后會出現一些運動障礙,比如手足像舞蹈一樣徐動,這種情況應該如何處理呢?

馮濤教授:這種運動障礙也叫異動癥,它的治療更復雜一些。異動癥的發生是由于病人對藥物的敏感性改變。異動癥病人在藥物峰值的時候處于藥物相對“過量”的狀態,反而需要減少藥量。還有一種更麻煩的類型,就是雙相異動,雙相異動是指在藥物起效之初和起效末尾出現運動障礙,這個治療方式比劑峰異動,也就是藥量達到峰值時出現的運動障礙更難。劑峰異動通過減藥量就可以改善癥狀,但雙向異動減藥量也不一定行。減藥量雖然可以改善異動,但狀波動會更嚴重,所以異動癥的治療比劑末現象更困難。異動癥病人也可以考慮手術治療,也就是腦起搏器治療,手術一方面可以直接治療異動癥,另外手術以后可以通過減少藥量來治療異動癥。

好大夫在線:疾病進展到什么程度,需考慮植入腦起搏器?

馮濤教授:腦起博器植入治療帕金森的時機選擇分為兩種情況,一種是被動選擇,即不得不做了,通過調整用藥已經不能控制癥狀,反而副作用越來越大,只能選擇手術治療了。

另外一種是主動選擇,即選擇最佳的時機采取手術治療的方法,以期獲得更好的癥狀改善。對于以下患者,被動選擇腦起博器植入治療:

1. 多種藥物聯合應用無法取得滿意療效的患者

2. 癥狀波動,每天“關期”過長,即使充分調整藥物藥物難以充分改善的患者。

3. 服藥抗帕金森藥物后出現舞蹈癥等不自主的異常動作,影響患者生活

4. 震顫嚴重,對藥物有抵抗性的患者

5. 病情嚴重需要服用藥物,但有藥物禁忌癥的患者(如閉角型青光眼等)

哪些患者可以考慮主動選擇腦起博器治療?《新英格蘭醫學雜志》發表的國外研究發現:對于帕金森病人,病程超過4年,出現運動并發癥不超過3年的情況下,植入腦起搏器,療效優于藥物治療。研究者建議在謹慎評估療效和風險的前提下,適當提前植入腦起搏器的時機,即在出現早期運動并發癥時就考慮植入,以便獲得新的治療“蜜月期”。

好大夫在線:干細胞治療帕金森、基因治療帕金森有效嗎?

馮濤教授:干細胞治療、基因治療都還在研究階段,沒有明確的證據證明有效。

好大夫在線:如果患者不能前往就診,家屬應該帶哪些資料,患者生活表現的視頻是必須的嗎?

馮濤教授:我們建議臨床診治必須在見到患者本人的情況下進行。但因為帕金病的特點,患者多出現震顫、肌肉僵硬等癥狀,行動不便。再加之全國治療帕金森的醫生資源分布不均,患者異地就診情況較多,給面診帶來一定難度。

如果患者無法前往,由家屬代勞面診的,有幾點要求:

1.家屬必須對患者病況非常了解。能詳細描述患者癥狀表現、既往病史等信息;

2.初診醫院完成的各項檢查,如頭部核磁、生化、分子影像學檢查等等,以便醫生判斷疾;

3.可以反應患者運動狀況的視頻,如靜止時是否抖動,走路的步態,單側還是雙側運動障礙等等。

好大夫在線:家屬應該觀察并記錄患者的哪些變化,是跟疾病反映、疾病進展、副作用密切相關的?

馮濤教授:帕金森是進展性疾病,藥物控制癥狀與藥物副作用的產生又相伴相生,所以需要患者及家屬密切觀察并記錄癥狀的變化,以便醫生采取有效、副作用小的方案。我們鼓勵患者或家屬記錄健康日記,日記關注幾個方面:

1.每日用藥的情況,種類、次數和劑量;

2.服藥物癥狀的變化,運動障礙、震顫、平衡能力是否有改善;

3.改善癥狀維持時長;

4.藥物服用后,從服藥到開始起效的“潛伏期”,起效的快慢;

5.異動的程度和時長,異動出現的時間,是在劑峰時還是在劑末時;

6.非運動障礙的改變,如記憶力變化、認知變化,是否出現幻覺。特別要關注幻覺的出現主出現時間;

7.頭暈、低血壓、便秘、胃腸道等不適癥狀的記錄;

8.情緒變化,是抑郁還是興奮,出現在劑峰還是劑末;

9.是否有過跌倒等;

10.其它。

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