晚期非小細胞肺癌

靶向藥怎么選?

肺癌可以看成是一組病,里面包含了很多類型,如果肺癌患者需要進行靶向治療,一定要找到它的驅動基因,針對該基因采用相應的靶向藥物。如果肺癌患者沒有驅動基因或者驅動基因狀態不明確,這時進行靶向治療可能反而有傷害,影響患者的生存期和生活質量。

本期訪談嘉賓:李峻嶺 主任醫師 醫科院腫瘤醫院 腫瘤內科

晚期非小細胞肺癌,靶向藥怎么選?

訪談全文

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好大夫在線:晚期非小細胞肺癌,選擇靶向藥時需要考慮哪些因素?

李峻嶺教授:現在肺癌的治療已經進入個體化治療時代,它的標志就是根據驅動基因來選擇靶向治療。目前比較常見的驅動基因是表皮生長因子受體,即EGFR。所謂靶向治療就是一定要有驅動基因存在,才能針對這個基因選擇靶向藥物,EGFR驅動基因對應的靶向藥物,是表皮生長因子受體拮抗劑,也稱TKI類藥物。

第二類常見的驅動基因是間變性淋巴瘤激酶,即ALK,其對應靶向藥物就是ALK抑制劑。除了這兩個驅動基因外,現在還發現了其他的驅動基因,如ROS1重排、RET重排、HER2 20號外顯子插入突變,以及BRAFV600E突變等,目前都有相應的靶向藥物進行治療。

總而言之,肺癌可以看成是一組病,里面包含了很多類型,如果肺癌患者需要進行靶向治療,一定要找到它的驅動基因,針對該基因采用相應的靶向藥物。如果肺癌患者沒有驅動基因或者驅動基因狀態不明確,這時進行靶向治療可能反而有傷害,影響患者的生存期和生活質量。

好大夫在線:有吸煙史的患者如何選擇靶向藥?

李峻嶺教授:中國是一個吸煙大國,肺癌第一位的致病因素就是吸煙。然而,EGFR基因突變在吸煙的肺癌患者中,發生率稍微偏低。我們做過一些臨床的流行病學調查發現,一個重度吸煙的肺癌患者,EGFR突變率大約為30%;如果患者不抽煙,且是一個女性肺腺癌患者,EGFR突變率大約為60%。

但是在臨床上醫生不能根據患者吸煙與否,來選擇是否給患者進行靶向治療。因為吸煙的患者中也有相當一部分存在驅動基因的改變,那么,對于這樣的患者,也應該進行靶向治療。

好大夫在線:男性和女性肺腺癌患者,選擇的靶向藥相同嗎?

李峻嶺教授:過去我們將亞裔、女性、不吸煙的肺腺癌患者認為是靶向治療的優勢人群,這些患者發生EGFR突變的概率比較高。臨床上很多醫生、患者以及家屬比較關心,是否能夠根據臨床上的優勢人群,不做基因檢測就進行靶向治療。事實上,現在不推薦。因為雖然女性發生EGFR突變的概率可能比男性高一些,但我們還是要進行基因檢測。只要有基因突變,無論男女都需要做靶向治療。

好大夫在線:對于EGFR突變患者,肺癌如果出現轉移,如腦轉移、骨轉移等,用藥是否有不同?

李峻嶺教授:用藥會有一些不同。醫生給患者推薦某種藥物,主要是基于醫生自己對這種藥物的熟悉程度。另外,也與患者對這種藥物的耐受情況有關。此外,用藥也和患者的病情有關,比如是否存在有癥狀的腦轉移等。當出現有癥狀的腦轉移時,我們希望用一些更容易突破血腦屏障的藥物。

雖然存在一些細微的不同,但總體上如果患者存在EGFR突變,使用EGFR突變的TKI藥物應該都是有效的。

好大夫在線:如果合并其他慢性病,如冠心病、糖尿病、慢阻肺、腎病、肝病等,跟靶向藥會有沖突嗎?可以用哪些藥?

李峻嶺教授:肺癌是老年人群比較多見的惡性腫瘤,隨著年齡的增長,老年患者可能出現一系列伴隨的疾病,比如心腦血管疾病、糖尿病、慢阻肺,或者其它的一些臟器功能受損等。在這種情況下,選藥時要規避不良反應。

如果肺癌患者伴隨慢阻肺,用TKI類的靶向藥物有可能引起間質性肺疾病,所以盡量不用。另外,如果患者肝臟儲備能力比較差,這時盡量不要選可能會加重肝臟負擔的藥物。目前臨床上使用的多種第一代靶向藥物中,它們的不良反應和耐受情況是有差別的。

好大夫在線:對于身體比較虛弱的患者,如高齡老人等,選藥時需要注意什么嗎?

李峻嶺教授:中國逐漸進入老齡化時代,老年肺癌的發生率比較高。但通常我們不會只根據年齡因素,來決定給患者用什么治療。一般我們會對老年患者進行綜合分析,包括患者的耐受情況,以及伴隨其他疾病的情況。

因為老年人的臟器儲備功能比較差,所以可能在治療的同時,要給老年患者更多的支持治療,盡量減少老年患者各種臟器的負擔。

好大夫在線:肺癌患者使用靶向藥大約需要花費多少錢?

李峻嶺教授:這是一個關于治療經濟學的問題,首先我們希望患者從治療中能夠受益。目前針對EGFR突變的TKI類靶向藥物,其花費在12000~20000元/月。服藥4~5個月時,如果患者的病情得到很好的控制,而且沒有出現不可忍受的不良反應,這時可以申請慈善贈藥,以后治療的藥物由慈善機構免費提供。

當然,每種EGFR-TKI靶向藥物有相應的項目醫生,患者需要找當地的項目醫生,由他對患者的疾病進行評估,認為患者繼續吃這種藥是有好處的,才能申請慈善贈藥。

好大夫在線:這些靶向藥物能夠醫保報銷嗎?

李峻嶺教授:有些省份的醫保是可以報銷的,例如新疆、內蒙古、廣東等。但是,目前北京還沒有將靶向藥物納入醫保報銷范疇。

好大夫在線:靶向藥需要服用多久?中間可以間斷嗎?

李峻嶺教授:事實上,靶向藥物是不能隨便停藥的,如果某種靶向藥對患者治療有效,患者的耐受性也比較好,應該要一直吃下去。靶向藥停藥的標準有兩點:第一,患者疾病進展了,即這種藥物對疾病控制已經沒有作用了;第二,藥物毒副反應太大,患者不能耐受。對于藥物的耐受性是因人而異的,有些藥物的不良反應是不停流眼淚;有的是臉上長皮疹;有的則是出現腹瀉。當出現這些副反應,患者不能承受時,醫生需要考慮停藥或者減量,甚至換成另外一種副反應比較小的靶向藥物。

好大夫在線:服用靶向藥的過程中,為什么要做檢查?

李峻嶺教授:作為一個臨床醫生,治療患者時要有一個整體的觀念,即從頭治到尾。那么,當患者從目前的治療中獲益時,醫生如何知道呢?第一,詢問患者自己的感受;第二,進行檢查評估。而評估包括兩方面:一方面是進行影像學檢查,查看腫瘤是否縮;另一方面則需要評估治療的安全性,觀察病人是否出現嚴重的不良反應,例如當患者出現肝損害時,可能需要停藥。一般,服用靶向藥過程中,我們平均每兩個月給患者做一次評估。

好大夫在線:服用靶向藥的過程中,需要做哪些檢查?

李峻嶺教授:檢查包括兩方面:一方面是影像學的檢查,需要做腦部MRI、胸部CT等。因為隨著治療時間的延長,很多肺癌患者可能會出現顱內轉移。由于大腦存在血腦屏障,藥吃進去以后,穿過血腦屏障進入腦部后,濃度會偏低。因此,需要做上述影像學檢查,評估是否發生了腦轉移。另一方面,需要給患者抽血化驗,查看臟器功能的情況。

好大夫在線:用藥后如果效果不好,是否需要換藥? 

李峻嶺教授:用藥后效果不好也需要個體化的評估。如果患者的整體病情控制得非常好,只是出現了腦膜轉移或者顱內轉移,這時建議患者繼續服用靶向藥物,但可能會給患者換一種進到顱內后濃度比較高的藥物。如果患者顱內轉移后出現癥狀,則要做局部的放射治療;如果出現腦膜轉移,則建議做鞘內注射。

好大夫在線:肺癌靶向治療為什么會耐藥?耐藥的幾率大嗎?

李峻嶺教授:肺癌靶向治療,耐藥的發生率基本上是100%。因為目前肺癌靶向治療作用原理,就是抑制腫瘤的信號傳導,造成腫瘤生長停滯、細胞萎縮或者壞死。然而,一種靶向藥物是針對癌細胞的某一個蛋白、某一個分子起作用,所以只能抑制腫瘤生長的一條通路而已。當一條通路受到抑制時,腫瘤細胞會自尋新的“生路”,選擇其他通路合成自身生長所需要的物質,久而久之,分子靶向藥物就失去了作用,從而產生耐藥性。

實際上,靶向藥治療腫瘤的過程,也是腫瘤細胞逃避打擊的過程。從某種意義上講,經過多重治療之后,篩選下來的腫瘤細胞,可能是非常頑固、十分耐藥的。因此,就目前的靶向藥物而言,耐藥幾乎一定會發生,只是時間長短不一樣。有的原發性耐藥,服藥一個月后疾病就進展了;有的可能持續十年才會出現疾病進展。

另外,有些患者出現耐藥的表現為腫瘤局部進展,這時做局部的處理即可;如果患者出現了有癥狀的、大面積的、快速的疾病進展,此時我們就需要調整治療方案,不建議再繼續這種靶向治療。

好大夫在線:如何判斷靶向藥是否出現耐藥?

李峻嶺教授:目前判斷耐藥的標準有兩條:第一,原有的腫瘤病灶增大,且超過一定的范圍;第二,出現新的腫瘤病灶。兩條中出現任何一條均可判斷為耐藥。

值得注意的是,現在臨床上腫瘤耐藥的評估還是按照過去使用化療藥物的評估標準,即根據腫瘤直徑的大小改變,有無新的病灶出現等。但是在靶向治療時代,如果患者原本腫塊就已經很大,經過靶向治療后腫塊可能變得很小。所以,目前對于靶向治療有效的評估,是按照和靶向治療最佳療效時相比,如果腫瘤長大了一點,但是比靶向治療前體積還是小很多,這時說明患者疾病緩慢進展,此時仍然建議患者繼續靶向治療,直到出現一些癥狀再進行調整。

好大夫在線:出現耐藥后,增加用藥劑量有用嗎?

李峻嶺教授:增加用藥劑量是治療方法之一,如果靶向藥物的濃度低,可能需要更多的藥物濃度來抗衡腫瘤,F在發現,體重指數(BMI)偏高的患者,靶向治療的療效比體重指數偏低的要差一些,這可能和藥物的濃度有關系。

好大夫在線:耐藥后如何換藥?

李峻嶺教授:如果患者確實出現耐藥,最好的方法就是再做一次病理活檢,進行相應的基因檢測,F在較多采用第二代DNA測序技術,能夠大概了解患者發生耐藥的原因。比如EGFR突變患者服用靶向藥后出現耐藥,50%~60%是因為再次發生基因突變,這種突變為T790M突變,此時患者用第三代靶向藥物效果是非常好的。還有10%的患者發生耐藥是因為C-MET基因擴增,這時建議繼續使用原來的靶向藥物,再加上MET抑制劑。此外,還有一些患者會出現病理轉化,比如由原來的非小細胞肺癌轉化成小細胞肺癌,這時就需要按小細胞肺癌的方案進行治療。

好大夫在線:EGFR抑制劑有幾種,如果對這幾種靶向藥都耐藥了怎么辦?這時候再用化療還有效嗎?

李峻嶺教授:化療是一種非常重要的治療手段。如果患者的后續生存時間是30年,那么化療應該貢獻了10年時間,即化療效果占總療效的1/3。

然而,現在的問題是患者服用靶向藥物后感覺非常好,每天只用吃一片藥,而且沒有打化療時的不良反應,因此,潛意識里會盡量推遲做化療的時間。但是,由于化療毒副反應大,等患者真正接觸化療時,發現身體變得比較虛弱了,不能再承受化療。因此,醫患之間需要進行良好的溝通,在患者的身體狀況還不錯,但疾病已經進展需要化療時,盡快將治療方案轉成化療。因為化療一段時間后,可能再次使用靶向藥物仍然有效。

好大夫在線:靶向治療是否能聯合化療使用?患者的生存期是否會延長?

李峻嶺教授:之前有臨床研究,將服用靶向藥后疾病進展的肺癌患者分為兩組,一組繼續用靶向治療,且在此基礎上聯合化療。另一組不再使用靶向藥物,直接進行化療。目前為止,一些證據水平比較高,受到認可的臨床研究顯示,在靶向藥出現耐藥后,不推薦化療和靶向藥物同時使用。

好大夫在線:對于存在EGFR突變的患者,靶向藥物是否能夠與放療同時進行?

李峻嶺教授:目前正在做“靶向放療”的嘗試,即用靶向藥代替全身化療,來和放療進行聯合使用。我認為這是一個非常好的趨向,將來EGFR突變的患者,如果耐藥后只是局部出現疾病進展,而且因為存在鎖骨上對側肺門淋巴結轉移不適合做手術,身體又不能耐受同步放化療,此時做靶向放療是比較好的選擇。

另外,當肺癌患者出現腦轉移時,由于靶向藥物能夠通過血腦屏障,較高濃度進入腦部,這時靶向藥聯合放療,兩者之間有協同作用,能夠促進療效。

好大夫在線:抗血管生成藥物是什么?EGFR抑制劑是否能夠與抗血管生成藥物聯合使用?

李峻嶺教授:抗血管生成藥物是一種影響腫瘤微環境的藥物,它的作用有三點:

第一,阻斷了腫瘤的新生血管,使得腫瘤的營養供給被阻斷了,這樣腫瘤細胞就會缺乏營養,無法生長;

第二,腫瘤組織中的血管是雜亂無章的,抗血管生成藥物可以使這些血管達到正;;

第三,抗血管生成藥物降低腫瘤間質(腫瘤組織中除了腫瘤細胞外的其他成分,包括血管、結締組織等)的壓力,使得全身的藥物能夠很好地進入腫瘤組織中,繼而發揮作用。

目前一些臨床研究提示,EGFR突變的患者,將EGFR抑制劑如厄洛替尼與抗血管生成藥物貝伐單抗聯合使用,患者從開始治療到出現腫瘤擴大、轉移的時間(即無進展生存期),可以達到一年半,因此這種聯合治療應該是一個非常好的苗頭。但是這種聯合治療由于藥物價格昂貴,病人要支付更多的費用。

好大夫在線:聯合用藥的副作用是否會增加?

李峻嶺教授:聯合用藥后副作用肯定會增加,目前比較常用的抗血管生成藥物,如貝伐單抗,在非常少的患者中能夠引起高血壓、出血和蛋白尿。因此,患者選擇聯合用藥需要非常謹慎。

好大夫在線:抗血管生成藥物聯合培美曲塞治療,是否有效?

李峻嶺教授:目前對于非小細胞肺癌中的非鱗癌患者,化療常常推薦使用培美曲塞和鉑類藥物聯合使用。而如果患者沒有抗血管生成藥物的禁忌癥,在此基礎上再聯合抗血管生成藥物,可以使患者從開始治療到出現腫瘤擴大、轉移的時間(即無進展生存期)得到非常好的延長。

好大夫在線:找您看病或咨詢,需要提供哪些資料?有什么注意事項?

李峻嶺教授:患者最好能夠把在當地做的所有檢查都帶過來,如病理報告是非常重要的。此外,患者之前治療的方案和療效等資料也盡量帶來。

因為到我這兒來看病的很多患者,都是經過了多重治療的,就診時希望得到一個相對適合自身的治療方案。而我則需要參考以前患者接觸過的治療來提供一個新的方案。如果我對患者以前的治療不知道或者不太熟悉,很可能制定出一個患者以前用過的方案,這樣患者就等于跑了冤枉路。

好大夫在線:您的出診時間?

李峻嶺教授:我的出診時間是每周一上午出專家門診,周五上午出特需門診。每次門診有5個轉診名額委托給好大夫在線,患者可以在好大夫在線上預約我的門診。

出品:好大夫在線 | 策劃:蔡秀芳 | 拍攝:王潔靜 | 制作:蔡秀芳 | 設計:伍洲 |

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