核苷經治患者適時轉換干擾素治療

有望安全停藥

用核苷類似物,乙肝患者可能要長期用藥,有些人甚至要終生用藥,如果患者無法堅持長期用藥,又希望穩定病情,怎么辦?單用或聯合使用干擾素、核苷類似物,能夠幫助一部分免疫功能條件比較好的病人,實現大三陽向小三陽的轉化,最后安全停藥。

本期訪談嘉賓: 張文宏 上海華山醫院感染病科 教授 主任醫師

核苷(酸)類似物治乙肝 安全停藥是難題

訪談全文

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好大夫在線:好大夫在線的網友大家好!今天我們非常高興邀請到上海華山醫院感染科主任張文宏教授,和我們分享慢性乙型肝炎治療的知識。

好大夫在線:首先請教張主任,不少慢乙肝患者在使用核苷類物治療,他們會問:一直吃核苷類藥物,能達到什么效果?

張文宏教授:核苷類似物治療對于慢性乙型肝炎是非常重要的,它是一類直接抗病毒藥物,能有效抑制病毒復制,可以達到體內檢測不到病毒的水平。

幾十年前在治療慢性乙肝的過程中,因為沒有充分、有效的抗病毒治療,很多病人幾乎每年都要住院幾次,其體內的乙肝病毒經;顒。這也導致患者病情不斷向肝硬化發展;旧,經過十年到三十年,多數乙肝患者會進展到肝硬化晚期,有大量腹水、消化道出血等,更嚴重的是發生肝癌。隨著核苷(酸)類似物的上市,在阻止慢性乙肝的疾病進程方面,發揮了非常大的作用。但這類藥物有一個問題,即停藥后復發率非常高。

這里涉及幾種情況。一種是治療前為e抗原陽性,即大三陽的慢乙肝患者,經過核苷類似物治療,病毒呈陰性,并實現e抗原血清轉換,即e抗原消失、e抗體出來。我們稱之轉換為小三陽。再用核苷類似物治療一到兩年,很多病人可以停藥。但停藥后不復發,或停藥后五年繼續保持穩定的幾率不到50%。

另外一種患者是沒有實現e抗原血清轉換,就自己停藥了。這類患者一般都會復發。

第三種情況,即治療前是小三陽的病人,其e抗原是陰性的,但病毒載量比較高,免疫功能相對來講較低。通過抗病毒治療,能抑制病毒復制,穩定病情。但停藥以后,大部分病人也會復發。且單用核苷類似物,連續治療幾年,能實現e抗原轉陰、達到停藥標準的,幾率<30%。

所謂復發,就是病毒失去抑制,出現大量復制。達到一定量時,會帶來非常嚴重的后果。這種復發經常表現為爆發性肝炎。此時患者很可能有生命危險。那也就意味著,用核苷類似物,乙肝患者可能要長期用藥,若是不能達到停藥標準,有些人甚至要終生用藥,F在關于核苷類似物的安全性數據只有十幾年。終生用藥可能隱藏著一些不可預知的不良反應。且經濟負擔比較重。

因此,我們追求在治療過程中除了抗病毒,還能實現停藥后不復發。這是一個全球性的難題。最近幾年,國際上有一些進展,通過其他一些方法,以實現停藥后不復發。第一個是把病毒清除掉,第二種是誘發免疫系統、控制住病毒,我們稱之為免疫控制。

與此同時,一些新藥進入研發階段,有些老藥有了新的應用經驗,或是以核苷類似物長期治療為基礎聯合其他治療。

好大夫在線:一般使用核苷類似物的療程有多長?

張文宏教授:全球有一個共識,單一使用核苷類似物、沒有用免疫調節劑的患者,若是大三陽,一定要吃到e抗原轉陰,即轉換成小三陽。這個過程至少要一年以上。然后再繼續服藥至少一年,最好是一年半到兩年,然后可以停藥。

對于小三陽的病人,病毒活躍,那治療要求就比較高,需要達到表面抗原轉陰,才能停藥。如果表面抗原不轉陰即停藥,那復發的幾率非常高。這部分病人的用藥療程比大三陽者,就會更長。

這是我們臨床面臨的非常大的挑戰。很多病人堅持不了如此久地用藥。

好大夫在線:如果患者無法堅持長期用藥,又希望穩定病情,怎么辦?

張文宏教授:傳統的核苷類似物只能抑制病毒復制,但沒有根除病毒根除的能力,F在有些研發中的藥物,有助于根除病毒,但這些藥物還沒有上市。

目前全世界臨床應用經驗比較豐富的,是使用干擾素這類藥物。

單用或干擾素、核苷類似物的聯合使用,能幫助一部分免疫功能條件比較好的病人,實現大三陽向小三陽的轉化,最后安全停藥。

好大夫在線:所有的乙肝患者都適合干擾素和核苷類似物聯合使用嗎?

張文宏教授:國際上做過這方面的研究,發現不是所有的病人都適合聯合治療。

最近幾年研究發現,那些口服核苷類似物治療時間已經比較長、免疫功能得到一定恢復的患者,e抗原水平或表面抗原水平相對較低的時候,再采取聯合治療,效果較好。

如果把所有病人拉過來聯合治療,成功率并不高,浪費錢,而且不良反應比較大。因此,必須要進行篩選。

好大夫在線:什么樣的人適合干擾素聯合核苷類似物治療?

張文宏教授:有兩種類型。

第一種類型稱之為“初治病人”,即以前沒治療過,經過此次治療可以達到比較好的效果。這些人具備以下特征:年紀相對比較輕,病毒HBVDNA載量比較低,表面抗原和e抗原水平都比較低,治療開始時轉氨酶數值很高,甚至可以達到正常值的5-10倍。這類患者可以取得比較好的效果。

但大部分病人在治療時,轉氨酶的活動度沒這么高,那開始用干擾素的時機,就要進行挑選。挑選的標準是,經過抗病毒治療以后,患者的免疫功能有所恢復。是否恢復,要看兩個指標。一個是e抗原水平,第二個看表面抗原。

通過長期口服抗病毒治療,患者的e抗原降到低水平,甚至接近測不出來;表面抗原也可以定量檢查,最好在1500IU/ml以下。

符合上述兩個指標的患者,若進行以核苷類似物為基礎的干擾素聯合治療,能進一步提高大三陽轉成小三陽的幾率,轉陰率能達到50%-60%。且80%以上的病人停藥后,能保持穩定狀態。

我們去年在歐洲肝病學年會上就中國的一些研究成果做了做大會發言,介紹了針對這類病人的臨床研究。其中說到,當患者的表面抗原和e抗原通過長期口服抗病毒治療已經降得非常低,這時聯合治療可以大幅度提高e抗原轉換率。

再用核苷類似物治療半年到一年,可達到停藥標準。

如果不采取這種聯合治療,單獨服用核苷類似物,可能五年、十年才能轉陰。

好大夫在線:聯合治療,有多少患者能實現表面抗原轉陰?

張文宏教授:表面抗原轉陰是所有醫生和患者共同的治療夢想,但這個目標非常難達到。

最近一些研究顯示,在那些條件好的病人當中再挑條件特別好的,通過比較長時間的干擾素和核苷類似物聯合治療,表面抗原轉陰率可以大幅提高。

所謂“條件非常好”,是指表面抗原水平已經非常低了,最好是1000-1500IU/ml以下。對這個人群的進一步研究顯示,正確治療后,其表面抗原的轉陰率達到15%-20%。

但這對患者本身的要求很高。我們認為表面抗原不應作為乙肝治療的主要目標。我們治療的主要目標還是控制乙肝病程,實現大三陽轉成小三陽,停藥后疾病穩定,不要出現肝硬化,不出現肝癌。在這個基礎上,如果能順利實現表面抗原轉陰,當然是“錦上添花”。

好大夫在線:聯合治療的患者如何安全停藥?

張文宏教授:聯合用藥,大三陽轉成小三陽后,為穩妥起見,我們會再用核苷類似物半年,然后停藥。

好大夫在線:正在用核苷類似物的患者,可以直接停用核苷類似物,改用干擾素嗎?

張文宏教授:可以。武漢同濟大學曾牽頭全中國多中心,完成了一項臨床研究。發現有些病人用了很久的核苷類似物,e抗原水平非常低了,表面抗原<1500IU/ml,此時換成干擾素單一治療,e抗原血清轉換率和表面抗原轉陰率特別高。

這種辦法是臨床普遍采用的。它有一個優勢,即可以不吃核苷類似物了,相對來講價格比較便宜。但該臨床研究發現這一治療有個特點。即停用核苷類似物改用干擾素的過程中,會出現輕度的病毒反彈。聯合用藥就沒有這樣的情況。

這就要求醫生對患者情況有完整把握,知道一部分病人在停用核苷類似物后,病毒會出現反跳,從而采取不同的治療方案。我個人的意見是,單用干擾素或干擾素聯合核苷類似物這兩種方案,都值得嘗試。就我們醫院來講,更傾向于聯合治療,效果更有保證。具體采取哪種方案,肯定要結合患者的病情。

好大夫在線:停藥是一個逐漸減量的過程嗎?

張文宏教授:不是。所有的乙肝藥物治療必須規范停藥,即達到了治療目標后,再繼續用藥半年到一年,然后把所有的藥停掉。有些病人達到這個療程時,可能距離治療目標還有一段距離,此時醫生可能會采取延長治療,這是可以的。

最近在美國肝病學會年會上,我們參加的一項臨床研究,系重慶醫科大學附屬第二醫院的任紅教授牽頭的一項全國多中心臨床實驗的研究結果向大會做了介紹。結果顯示,一部分病人治療效果較好但未達到停藥標準的病人通過延長干擾素治療一年可以獲得更好的效果。但我們反對不正規的治療,即隨意延長療程或者隨意縮短療程或者減藥。特別是核苷類似物,我們有些患者在病情穩定后采取劑量減半的治療方法,如核苷類似物吃一天停一天。這種方法很容易誘發耐藥。

好大夫在線:停藥后要監測哪些指標?監測頻率是?

張文宏教授:停藥以后非常重要的是監測三個指標,一是病毒量,第二是肝功能情況,第三是免疫學指標。免疫學指標包括兩方面,一個是表面抗原,一個是e抗原。這些也是用藥過程中,每次復查需要監測的指標。

復查的頻率,一般推薦治療開始的前半年,每個月查一次,半年以后如果病情一直很穩定,可以兩個月查一次,逐漸延長到三個月查一次。我們建議不要長于三個月復查一次。停藥以后的最初半年,最好一個月復查一次。

好大夫在線:停藥后出現什么情況,意味著疾病在進展?

張文宏教授:首先是轉陰的e抗原和表面抗原又出現了,呈陽性;其次,病毒HBV DNA載量慢慢上升,可能達到103-104;再次,肝功能開始活動,轉氨酶升高。此時,就認為疾病在進展。

好大夫在線:請張主任介紹一下出診時間。

張文宏教授:我每周有兩個出診時間。一個是每周一上午,在5號樓感染病大樓的一樓肝病門診,是我的專家門診;另一個是每周四上午在門診大樓五樓。

好大夫在線:對于乙肝患者,您最想對他們說什么?

張文宏教授:我最希望病人能有耐心地和這個疾病作戰,F有的治療方法能幫助病人有效控制這個疾病,換句話說,現在采用的治療方案基本上可以使病人和正常人一樣,處于與健康人接近的健康狀態,病毒可以測不出來。而進一步通過抗病毒和聯合免疫治療的方法實現免疫控制是有希望的,但過程比較長,而且每個人情況不一樣,有些人需要很長時間,有些人比較短的時間就可以實現了。無論哪一種,都希望病人有耐心。

第二,希望患者能密切配合醫生。第三,千萬不要隨便在外面看廣告買藥,嘗試那些國內外藥監部門都沒有批準的藥物,結果可能適得其反。

出品:好大夫在線 | 策劃:劉秀 | 采編:徐李燕 | 制作:劉秀 | 設計:李喆 |

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