慢性乙肝要臨床治愈

試試長效干擾素

治療乙肝像長跑,最好的目標即治愈、達到免疫控制,表面抗原消失,停藥不復發,長跑獲得金牌;若e抗原轉陰,即大三陽患者變成小三陽,或小三陽患者停藥后病毒不復發,即奪得銀牌;最次是控制病毒,雖不能停藥,但長期用藥物穩定病情,即治療的銅牌。而用長效干擾素,30%患者可停藥不復發,達免疫控制。

本期訪談嘉賓: 萬謨彬 上海長海醫院感染科 教授 主任醫師

e抗原轉陰+表面抗原清除 實現乙肝臨床治愈

訪談全文

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好大夫在線:在“好大夫在線”的平臺上,治愈是慢性乙型肝炎患者高度關注的話題。

今天,我們請到上海長海醫院感染科萬謨彬教授,和大家分享“慢性乙肝臨床治愈”的方法。

首先請問萬教授,有一些乙肝患者在“好大夫在線”提問,他們就診時往往有轉氨酶和病毒HBVDNA明顯增高,治療一段時間后,轉氨酶和病毒載量都下降了。這是否意味著乙肝治好了呢?

萬謨彬教授:病友關心乙肝的治療指標,往往會想到轉氨酶、病毒指標等。作為一名醫務人員,我們評價乙肝的治療標準、指標,和病友關心的略有不同。

在病人就診時,我們會和其一起,設定一個治療目標,爭取療效的最大化。第一目標是追求表面抗原消失,實現臨床治愈、不復發。第二目標,希望e抗原轉換,大三陽變成小三陽。最低的治療目標是控制病毒,降低轉氨酶指標升高的幾率,減輕或消除肝臟內炎癥。

在病毒控制的同時,轉氨酶指標會自然好轉。這都提示治療是有效的。但僅出現這兩個應答,還不能說治好了。

作為專業醫生,我們更多地追求血清學指標的轉變和控制,包括e抗原的轉換和水平,以及表面抗原的轉換和水平。e抗原陽性慢乙肝俗稱大三陽。如果e抗原可以轉陰,即轉成小三陽,且表面抗原轉陰,我們就視其為臨床治愈。

好大夫在線:所謂臨床治愈,和老百姓理解的治愈是一個概念嗎?

萬謨彬教授:乙肝若不加干預,是一個逐漸加重的疾病,會發展成肝硬化,甚至肝癌。而“臨床治愈”是指乙肝病毒消失,肝功能恢復正常,停藥以后不復發。

但有些病人在開始治療前,已經有肝硬化。這些并發癥無法通過抗病毒治療而逆轉,需要通過其他藥物治療。我們無法稱其為“治愈”。

好大夫在線:聽起來,乙肝治療好像是一場長跑。

萬謨彬教授:是的。乙肝發病是一個漫長的過程。病毒在體內可以存在好幾十年,感染后會有很長時間潛伏著,不發病。我們把這種潛伏的狀態稱為免疫耐受階段。此時,僅能檢測出病毒,但沒有炎癥,觀察即可,暫時無需治療。

再過十幾二十年,進入免疫清除或免疫反應階段,機體開始清除病毒,會導致肝臟炎癥的發生。這時就是治療時機。如果錯過了這一時機,可能會進入晚期肝病階段,出現肝硬化和肝癌。

既然發病是一個漫長過程,我們就很難在短時間內,消滅掉這些頑固的病毒。因此醫生在給病人設定治療目標時,會告訴他們,達到治療目標可能有比較長的過程。

最好的目標就是臨床治愈、達到免疫控制,實現表面抗原消失,在這場治療馬拉松中獲得冠軍或是金牌,實現停藥不復發。如果實現e抗原轉陰,即大三陽的病人變成小三陽,或者小三陽的病人停藥后病毒不復發,就是奪得了銀牌。最次,是控制病毒,盡管不能停藥,但能長期運用藥物、穩定病情,這是治療的“銅牌”。

好大夫在線:如何治療能實現免疫控制?

萬謨彬教授:治療乙肝主要有兩大類治療方法。第一大類是以干擾素為基礎的治療,另一大類是核苷類似物為基礎的治療。

這兩種藥物都能有效控制病毒,但區別在于,使用干擾素,達到免疫控制的幾率大一點。如實現e抗原血清轉換的幾率可以達到30%,如果經過優化治療,甚至能達到40%—50%;同時,有一部分病人可以實現表面抗原消失,比例達到3%。最近國內發現,針對基線表面抗原低水平的病人,如表面抗原<1000—1500國際單位/毫升,采取干擾素治療后,有20%—30%的患者能出現表面抗原消失。一般認為,表面抗原消失是乙肝臨床治愈的一個指標。

核苷類似物能控制病毒,穩定病情,但達到免疫控制狀態的幾率要小一些,一般一年不到20%。

如果病毒得到控制,但e抗原沒有轉換,仍然是大三陽,停藥后復發的幾率是100%。不管是使用核苷類似物還是干擾素,如果病人經過治療,大三陽變成小三陽了,那停藥復發的幾率大大減少。很多研究已經證明,如果是用干擾素治療、大三陽變成小三陽,停藥后復發的幾率只有20%左右。

好大夫在線:乙肝患者都能用干擾素嗎?

萬謨彬教授:剛剛說過,治療應考慮兩個因素,一個是技術上的可行性,一個是病人獲益的最大化。

目前兩大類藥物各有優劣。以干擾素為例,它的優點是比較多的病人用藥后,能夠達到停藥不復發,實現免疫控制。但也有其不足之處,即能實現這一目標的患者能達30%,不是所有的病人都能實現。

從上世紀80年代后,醫學界就陸續發現,影響干擾素療效的因素有很多。包括年齡、性別、家族史、初診時的病毒HBVDNA載量、轉氨酶水平、e抗原和表面抗原水平等。

沒有家族史的比有家族史的,用藥效果好;女性比男性效果好;年輕人比老年人好;病毒載量低的比病毒載量高的好;轉氨酶ALT水平低的比高的好;e抗原陽性的病人也分高水平和低水平,低水平的比高水平的好;表面抗原水平低的比高的好。

關于e抗原水平的測定,目前有很多方法和試劑。國內公認的試劑有兩種,都可以對e抗原的水平做出部分定量分析。在100國際單位/毫升以內的,尤其是50國際單位/毫升以內的,視為水平低。高于100國際單位/毫升,視為高水平。

針對表面抗原,1000—1500國際單位/毫升以下的,就比1500國際單位/毫升以上的更好治。臨床上高水平的表面抗原可以超過5萬國際單位/毫升,我們甚至見到10萬國際單位/毫升以上病人,就很難治了。

好大夫在線:面對難治的乙肝患者,怎么辦?

萬謨彬教授:醫生不能挑病人。如果這名乙肝患者的病毒載量是104,是名年輕女性,e抗原水平只有50,表面抗原只有1000,自然是選擇干擾素治療,且效果很好。這樣的患者也稱為干擾素“優勢患者”。

但如果病人是有家族史,是一名三四十歲的男性,病毒載量達到了107,e抗原水平相對高;颊呦氆@得免疫控制,也可以選擇干擾素。但使用前,醫生會和患者溝通,告知其用干擾素獲得e抗原血清轉換的幾率有多大。在治療同時,醫生還要邊治療邊觀察,不斷修正方案。若治療一段時間,其免疫應答指標有變化,病毒載量下降,可以繼續用干擾素治療;效果不明顯,可以將干擾素聯合核苷類似物進行治療。

好大夫在線:若一名患者的多數特征都符合優勢患者,但有一兩個因素不符,如病毒HBVDNA特別高,能否先用核苷類似物控制病毒載量,再用干擾素?

萬謨彬教授:醫學界一直很重視這個問題,也開展了很多研究。理論上這么做是可行的。但在實際研究中,我們發現先用核苷類似物,再改用干擾素,并沒有達到預期療效。我們推測其中的原因是,使用核苷類似物在降低病毒的同時,也降低了免疫反應。而干擾素治療恰恰是升高免疫反應。舉例來說,干擾素治療是點火,核苷類似物治療是熄火。那先用核苷類似物,把火熄了,再用干擾素,療效往往不理想。

從我個人的治療經驗看,如果一個病人可以用干擾素治療,就果斷先用干擾素。療效理想的話,就堅持用。使用一段時間達不到預測療效時,再調整方案,或聯合核苷類似物,或改用核苷類似物單藥治療。

關于藥物規范使用,《中華傳染病學雜志》曾發布《干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議》。近年來,這一建議經過臨床實踐,不斷修改,目的是希望臨床醫生能更好地應用干擾素,幫助病人達到更好療效。

好大夫在線:使用干擾素后,多久能見效?如何判斷其有效?

萬謨彬教授:無論使用哪種藥物,都有一個療效的預測指標及時間性。乙肝預測指標包括HBVDNA是否下降及下降幅度,e抗原是否下降及下降幅度,表面抗原是否下降及下降幅度。臨床認為,這3個指標都是長期療效的預測指標。

關于預測指標的起效時間,一般使用干擾素需要3—6個月。核苷類似物預測時間會早一點,大約3個月!秾<医ㄗh》也指出,6個月是調整干擾素治療的合適時機。

根據個人經驗,如果用干擾素3個月,病毒載量下降不理想,可以繼續用干擾素,或根據患者需求,聯合核苷類似物;至少在干擾素使用6個月后,才考慮是否要更換成核苷類似物治療。

而2013年版英國NICE指南強調,在慢乙肝治療中應講究治療順序。如果選用干擾素治療,應24周時做評估;有療效的停止治療,沒有療效的則改為核苷類似物治療。

好大夫在線:病毒載量、e抗原和表面抗原這3個指標,是治療過程中密切監測的指標嗎?

萬謨彬教授:是的。這3個指標在用不同的藥物時,重要性略有不同。

在使用核苷類似物的患者中,病毒HBVDNA載量最重要。

在用干擾素的患者中,3個指標都重要。其中表面抗原是重中之重。原因是:第一,表面抗原對于機體的免疫反應最重要。第二,這個指標可以量化,直接說明免疫反應。相對來說,e抗原既可以反映病毒的復制情況,又可以反映免疫狀態,但它目前很難做完全定量檢測,精確性比表面抗原差一些。而且作為e抗原陰性的慢性乙型肝炎,即小三陽患者,e抗原的檢測意義就顯示不出了。因此,結合表面抗原和病毒載量HBVDNA,能較好地預測治療效果。

好大夫在線:干擾素使用多久,可以停藥?

萬謨彬教授:干擾素治療最突出的一個優點,就是其療程固定,即現在公認的是一年療程。

我認為,這個“一年”是相對而言的。比如,e抗原陽性的病人經過干擾素治療一年,e抗原血清轉換,HBVDNA低水平甚至轉陰。此時不管表面抗原是否轉換,都是可以停藥的。且停藥后,80%的人不會復發。但這一年的療程沒有考慮到是否治愈。

如果說干擾素治療滿一年,患者的e抗原水平或表面抗原馬上要轉陰了,停不停?我個人的經驗是,適當給他延長一點治療時間,可能就達到目標了。這就好比學生總是考四五十分,經過一段時間的努力,考到58、59分了。這時再努一把力,就及格了。

基于這個道理,如果患者用干擾素治療1年,大三陽變成小三陽,病毒HBVDNA也消失了,表面抗原的水平有明顯下降,快接近轉陰了。針對這種有治愈機會的人,不妨適當延長治療時間,就能達到表面抗原轉陰,實現臨床治愈。

好大夫在線:如果停用干擾素時,患者沒有達到表面抗原轉陰,還想繼續治療,可以嗎?

萬謨彬教授:針對干擾素,我們說一年停藥,就是干脆停藥,不再用其他藥物。大三陽的病人通過治療變成小三陽,病毒HBV—DNA也檢測不到,肝功能正常,停藥就停藥了,不用其他藥物輔助治療。但這些病人要堅持隨訪,畢竟停藥后還有20%的人可能復發。

一般,停藥后每隔三個月要檢查一次。如果停藥后一年,HBVDNA還是陰性,肝功能正常,e抗原陰性,那這種病人就可能不會復發,或復發機會小。

這里還要強調一種情況。如果病人治療前肝臟炎癥比較重,甚至有纖維化,經過干擾素治療控制了病毒,但纖維化、輕度肝硬化或脾臟腫大還存在,那要輔助治療這些并發癥。

好大夫在線:請介紹一下您的門診時間。

萬謨彬教授:我每周有三個門診時間,每周一、周三上午是專家門診,周五上午我還有一個特需專家門診,人相對少些,可以跟病人談得更詳細,但掛號費較貴。

我是一名“三不”的臨床醫生。所謂“三不”,第一“看病不限號”,病人來了,我都給你看,自己晚點下班不要緊。第二,“看病不記時”。有些人、有些醫院可能10:30或11:30停止掛號了,但我的病人只要來了,我就給你加號,有時上午的門診會看到下午一兩點。第三,“看病不看人”,我不管你來自哪里、是否認識,只要來了,就是我的病人。

好大夫在線:謝謝萬教授給患者那么多幫助。針對乙肝治療,您還有什么想叮囑患者的。

萬謨彬教授:慢性乙型肝炎是一個特殊的疾病。它的患病率高,是一個公共衛生問題。作為臨床醫生,我們一方面希望媒體,包括好大夫在線網站,能幫我們多宣傳一些乙肝治療知識,讓更多病人了解乙肝。同時,我們對病人也有一些要求。我歸納為“三要”、“三不要”。

“三要”:第一要重視這個病,乙肝有自然發展規律,如果不重視,可能會有不好的結局。第二要放寬心,不應太過緊張,通過有效治療是可以穩定、控制病情的。第三,要正規就醫,乙肝有很多民間療法,但正確的做法是到正規醫院、找正規醫生就診。

“三不要”:第一不要輕視這種病,無論大三陽、小三陽,都不能無節制地喝酒、鶯歌燕舞。第二,不要有影響疾病進展的生活方式,比如嗜酒、勞累,避免加速疾病進展。第三,不要急病亂投醫,別輕信民間土方和不正規醫院的夸大宣傳。

出品:好大夫在線 | 策劃:劉秀 | 采編:徐李燕 | 制作:劉秀 | 設計:伍洲 |

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