乙肝的干擾素應用原則

——“大三陽”轉“小三陽”比例最高,達30%

對于年輕的、有生育要求的、沒有肝硬化基礎的轉氨酶升高的患者,更適合干擾素治療。這類患者治療后,免疫應答會更好,“大三陽”轉“小三陽”的概率也更高。而有足夠耐心隨訪到五年、七年的時候,會有一半的人實現表面抗原的陰轉!绍

本期訪談嘉賓:成軍 首都醫科大學附屬北京地壇醫院的副院長、肝病中心主任、傳染病研究所所長

干擾素的優勢和劣勢

訪談全文

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好大夫在線:大家好,今天我們有幸請到了首都醫科大學附屬北京地壇醫院的副院長、肝病中心主任、傳染病研究所所長成軍教授,跟大家談一談乙肝干擾素的使用原則。歡迎成教授!

好大夫在線:干擾素治療乙肝的原理是什么?

成軍教授:確切地說,慢性乙型肝炎的抗病毒治療是從干擾素開始的。上世紀80年代中期,臨床專家們開始將干擾素用于慢性乙型肝炎的治療,并且取得了很好的療效。雖然,最近十多年慢乙肝抗病毒治療又有了好幾種口服核苷類似物,但干擾素仍是乙肝抗病毒治療的一線藥物。(一線藥物還包括核苷類似物中的恩替卡韋和替諾福韋)

而干擾素抗病毒治療的機制是非常復雜的,它一方面可以直接抗病毒,另一方面還可以激活人體的免疫機制從而讓機體自己消滅病毒。

干擾素的e抗原血清學轉換比例最高,達30%

好大夫在線:與口服抗病毒藥物相比,干擾素有哪些優勢和劣勢?

成軍教授:目前,乙肝抗病毒治療主要有兩大類藥物:一是干擾素,包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素;二是口服的核苷類似物。這兩大類藥物在抗病毒治療過程中都非常重要,不分上下,但各有側重。

干擾素抗病毒治療過程有比較高的e抗原消失和血清學轉換的比例,e抗原陽性的病人使用聚乙二醇干擾素治療一年停藥半年后,有30%的e抗原血清學轉換比例,這在所有的抗病毒藥物中是最高的。對于e抗原陽性的患者來說,e抗原的血清學轉換是走向免疫控制病毒活動的重要途徑。

另外,應用干擾素抗病毒治療的療程是有限的、確定的,而核苷類似物的治療時間則比較漫長。

干擾素不良反應明顯,需注射治療

但是,干擾素抗病毒治療也有明顯的弱點。首先,它的藥物不良反應明顯。無論是注射普通干擾素還是聚乙二醇干擾素,基本上所有的病人都會出現發燒、白細胞降低等不良反應,甚至有人會出現體重減輕、脫發、失眠、情緒波動較大等情況。

另外,相對于口服藥物的使用方便之外,干擾素需要注射治療。普通干擾素需要每周三次或隔日一次進行注射。

過去的十幾年中,雖然上市了那么多的口服藥物,而干擾素仍是一線藥物,因為它有一些獨特的特點。在西歐國家,慢性乙型肝炎的患者中e抗原陽性的病人的比例很小,只有不到10%,90%多的病人都是e抗原陰性的慢性乙型肝炎。但我國的情況就不同,60%-70%的患者都是e抗原陽性,大部分患者還面臨著e抗原血清學轉換的任務。所以,綜合多方面的原因,臨床專家仍將干擾素列為乙肝治療的一線藥物。

失代償期肝硬化,禁用干擾素

好大夫在線:哪些患者適合干擾素治療?而哪些患者不適合應用干擾素?

成軍教授:干擾素有相對禁忌癥和絕對禁忌癥。一般來說,對于失代償期的肝硬化患者,干擾素所帶來的好處是有限的,它卻可能會加重疾病的進展,以致使肝功能急劇惡化甚至走向死亡。所以,對于失代償期的肝硬化患者,我們更建議應用口服抗病毒藥物。

另外,對于代償期的肝硬化,應用干擾素也要特別小心,因為它也有可能會引起肝功能的急劇惡化。

此外,還包括一些相對限制的情況,如自身免疫性疾病,或甲狀腺疾病、器官移植等都會限制干擾素的應用。另外,干擾素對神經系統有一定影響,會引起抑郁。所以,對有抑郁病史或重度抑郁的患者,應用起來也要特別小心。

作為醫生,我們一輩子最痛苦的地方就是為病人去選擇,希望病人能夠盡量收獲多一些而不良反應和付出少一些,但現實中沒有一種藥物是只有好處沒有風險的。所以,選擇藥物時,我們一定會跟病人密切溝通。

年輕有生育要求的患者,可優先選擇干擾素

好大夫在線:具體選擇藥物時,哪些患者適合優先選擇干擾素治療?

成軍教授:對于年輕的、有生育要求的、沒有肝硬化基礎的轉氨酶升高的患者,更適合干擾素治療。這類患者治療后,免疫應答會更好,實現e抗原血清學轉換的概率也更高。而只要實現了e抗原的消失和血清學轉換,有足夠耐心隨訪到五年、七年的時候,會有一半的人實現表面抗原的陰轉。

乙肝攜帶者,干擾素治療無效

好大夫在線:針對乙肝病毒攜帶者,干擾素是否同樣沒用作用?

成軍教授:人體感染乙肝病毒后,特別是慢性HBV 感染,分為很多種類型:一個是無癥狀的病毒攜帶者,處于免疫耐受期;另外就是慢性乙型肝炎,分為e抗原陽性的慢性乙型肝炎和e抗原陰性的慢性乙型肝炎;此外,還有隱匿性的慢性乙型肝炎。針對這些不同的情況,治療策略也是不同的。

對于免疫耐受期的病毒攜帶者,使用干擾素或核苷類似物進行抗病毒治療是無效的。雖然,從理論上講,這類患者也需要進行抗病毒,但目前的藥物對這類患者無效。但這類人也無需擔心,因為這類人最終發生肝硬化、肝癌的比例也是非常小的。所以,只要堅持不喝酒,每年復查一兩次就可以了。

30歲以上攜帶者,轉氨酶正?赡芤惨委

關于病毒攜帶者,需要尤其注意以下問題。對于年輕人,比如20-30歲,可以通過轉氨酶的水平相對準確地判定是否屬于免疫耐受期。而對于年齡偏大的人,如30歲以后或40歲以后的感染者,有時候轉氨酶水平正常,并不能代表肝臟沒有炎癥。對于40歲以上的乙肝病毒感染者,雖然轉氨酶水平正常,卻有20%多的人存在嚴重的肝臟纖維化或壞死的情況。

有時候,我在門診就會碰到這樣的病人,他已經具有非常明顯的肝硬化指征了,但轉氨酶水平都是正常的。

那么,如何區分要不要治療呢?就要通過肝組織活檢,也就是肝臟穿刺來檢查。通過個體分析,決定這些人是否需要抗病毒治療。因此,對于某些轉氨酶正常的乙肝病毒感染者,如果出現肝臟B超異常,同時具有肝纖維化、肝硬化的臨床指征,同樣需要積極抗病毒治療,及時阻斷疾病進展。

好大夫在線:干擾素治療的目標是什么?

成軍教授:對于療效比較好的患者,干擾素治療的目標是e抗原的血清學轉換,乙肝病毒載量下降甚至達到檢測不到的水平,ALT(轉氨酶)也正;。

最終目標:最大程度抑制病毒復制、阻斷疾病進展

說到這里,特別強調慢乙肝抗病毒治療的最終的治療目標是什么?美國、歐洲、亞太慢性乙型肝炎防治指南在抗病毒治療的目標設定都是,最大程度地抑制和清除乙肝病毒的復制,減少疾病的進展,從而減少肝硬化、肝功能失代償和肝癌,讓病人活得更好、更長。

經過這十幾年的抗病毒治療,臨床實踐表明,我們確確實實阻斷了疾病的進展,病人的生活質量和生命質量都得到了延長和提高。

不要過分看中轉氨酶、e抗原等替代指標

為什么要特別強調抗病毒治療的目標呢?實際上,我們有些醫生或患者,僅僅從文字方面記得很清楚,而沒有在臨床實踐中做得很好。為什么?

如果有一個病人到門診來找我看病,我告訴他,你吃十年的藥再來找我。那樣的話,就很不合適了,也非常不科學。病人的療效如何,遠期效果怎樣評價,需要我們持續的隨訪和關注,這就需要這些短期的替代指標。所以,轉氨酶、HBV-DNA、e抗原、組織學、表面抗原等指標都是非常重要的,但再重要它們的地位也是替代指標。

剛才提到,即使判斷一位病毒攜帶者轉氨酶是始終正常的,也有可能出現肝硬化的臨床指征,從而需要抗病毒治療。這個時候,替代指標的地位就明確了。

因此,我們最終的目的阻斷疾病的進展,而不是為了這些替代指標而活著。

好大夫在線:您前面提到表面抗原轉陰,這也是很多患者希望得到的結果。哪些患者出現表面抗原轉陰的幾率會高一些?

成軍教授:慢性乙型肝炎經過干擾素或核苷類似物抗病毒治療后,小部分患者會出現表面抗原轉陰。這里有幾個問題需要說明。

基因A型,表面抗原陰轉率高

第一,這跟病毒基因型相關。病毒基因A型的患者應用聚乙二醇干擾素治療一年停藥半年后,表面抗原的陰轉可以達到 14%,這在西方國家的高加索白人中得到了證實。然而在中國,基因A型的乙肝患者所占比例非常少,多數是基因B型和C型的患者。而基因B型和基因C型的患者治療一年停藥半年后,表面抗原陰轉的比例要比14%低得多。

30%的人會e抗原陰轉,五到七年后一半表面抗原陰轉

第二,如果要把表面抗原陰轉作為追求目標的話,我們必須要把眼光放長遠。比如,病人剛打了三個月的干擾素后問我,這個幾率肯定是非常小的。當如之前所說,e抗原陽性的慢乙肝患者(這類患者占中國乙肝患者的一半以上),經過聚乙二醇干擾素治療一年停藥半年后,30%的人會出現e抗原血清學轉換。而這些病人繼續觀察足夠長的時間,如五年到七年,將近一半的人會出現表面抗原的陰轉。因此,看待這個問題,時間短了不行。

表面抗原陰轉不是絕對的臨床治愈

第三,如何看待表面抗原陰轉的問題。表面抗原陰轉是抗病毒治療過程中最接近臨床治愈的情況,一旦出現表面抗原陰轉,患者會很高興,醫生也會很有成就感。然而,我要說的是,表面抗原陰轉并不絕對代表臨床治愈。國外的研究發現,對表面抗原自然陰轉或經抗病毒治療后陰轉的病人進行肝穿刺檢查,還能在相當比例的肝臟組織中檢測到HBV-DNA。所以,乙肝病毒是個非常頑強、兇惡的敵人,需要醫生和病人共同長期戰斗。

關于表面抗原轉陰,以上三點是非常重要的。在慢乙肝治療過程中,我們很少談臨床治愈的問題,跟慢性丙型肝炎是不一樣的。丙肝經過治療后,70%的人能夠達到臨床治愈,但慢性乙型肝炎很難談治愈的問題。那要不要終生治療呢?畢竟有少部分病人會出現臨床治愈的情況,而絕大部分患者需要長期的控制。這一點讓很多患者感到壓力很大,但人的一生中本來就可能患上一些慢性病,只要應用最好的方法控制疾病的進展,注意生活方式(不喝酒),照樣可以過正常的生活。

轉氨酶水平在5倍正常值上限,治療效果好

好大夫在線:在打干擾素之前,能否知道自己就是屬于那30%中的一個?是否有方法可以預測干擾素治療的效果?

成軍教授:在干擾素治療慢乙肝的過程中,的確有一些基線因素可以預測療效。其中,轉氨酶是個非常重要的指標。轉氨酶水平在5倍正常值上限(200單位/升)的患者應用干擾素的效果比低轉氨酶水平的患者要好很多。另外,病毒基因型是A型的患者治療效果非常好,但遺憾的是國內患者只有非常少數的人屬于基因A型。此外,年輕的,沒有肝硬化基礎的,病毒載量較低的患者,更容易出現較好的抗病毒應答。

以上那些都是注射干擾素前的影響數據,而抗病毒治療過程中,還有一些數據會影響干擾素的療效。如果治療過程中,轉氨酶水平以及HBV-DNA載量快速下降至正常值或檢測不到,往往抗病毒治療的效果會比較好。

干擾素抗病毒模式多樣化

但是,干擾素抗病毒治療的模式是非常多樣化的,也不能根據某一個指標的變化來評價干擾素的整體治療效果。例如,有時開始應用干擾素后,轉氨酶會出現不降反升的情況,這時就要根據HBV-DNA的情況,進行綜合判斷。

人體感染乙肝病毒后,病毒會抑制機體的免疫力,從而病毒得以存活,這是病毒的生存之道。然而,抗病毒治療開始后,病毒遭到抑制,人體的免疫力會得到一定程度的恢復,從而免疫系統也開始清除乙肝病毒。而免疫清除就會帶來炎癥,出現轉氨酶一定程度的升高。如果這時候,HBV-DNA的水平在下降,說明免疫系統占優勢,就無需擔心。

但如果轉氨酶和HBV-DNA同時升高,情況就不妙,這時往往是病毒大量復制引起了肝臟炎癥,而不是免疫系統占優勢。這種情況的治療效果就會相對較差。

因此,在干擾素抗病毒治療過程中,我們不但要關注e抗原的血清學轉換,還要關注轉氨酶水平、HBV-DNA載量的變化,他們就像交響樂一樣交互在一起。而醫生需要全面分析,不能單拿一個指標來全盤否定或肯定最終的療效。

好大夫在線:如果患者在治療過程出現轉氨酶和HBV-DNA都升高,暗示治療效果不好,是不是要停藥換用核苷類似物呢?

成軍教授:也不能絕對這樣說。因為干擾素治療慢乙肝的應答模式是非常多樣的,也有些人在應用干擾素后,轉氨酶和HBV-DNA快速下降,而有些人可能中期下降,還有些人可能會在治療的后期下降,甚至個別患者是在治療滿一年停藥后下降。干擾素抗病毒治療的機制非常復雜,臨床表現也多種多樣,所以,我們不能根據某一個斷面的指標來評價綜合治療效果。因此,我們不要犯瞎子摸象的錯誤。

聚乙二醇干擾素推薦療程:1年

好大夫在線:您說干擾素的治療是有限療程的,那干擾素需要治療多長時間?

成軍教授:這一點也是相對的。目前,針對e抗原陽性的慢性乙型肝炎,應用聚乙二醇干擾素的推薦療程是一年,但也有報告說明適當延長療程可以提高療效。所以,并不能很死板地認為只有一年才正確,適當延長也是可以的。

延長療程,可提高療效

好大夫在線:如果治療一年后,沒有出現e抗原的陰轉,還需要繼續打干擾素嗎?

成軍教授:目前,指南上推薦干擾素抗病毒治療的時間是1年。但有報告說,延長療程可以提高治療的療效。這需要根據每個患者的具體情況綜合判斷。如果治療一年后,HBV-DNA載量下降微乎其微,轉氨酶水平就沒有正常過,e抗原沒有發生血清學轉換,我們就可以停藥觀察或者換成核苷類似物抗病毒治療。畢竟70%的患者治療效果并不是特別好,所以說,這并不奇怪。

好大夫在線:對于這70%應答不好的患者,干擾素治療滿一年后,是不是就要換用核苷類似物治療了?

成軍教授:經過抗病毒治療后,容易治療的患者療效會比較好,就無需再抗病毒治療了。但是,那些應答不好或復發的患者就屬于難治患者。這部分患者,仍然可以采用干擾素或核苷類似物進行抗病毒治療。但他們的療效會比平均水平要低,治療起來也就相對棘手。

好大夫在線:在出現e抗原血清學轉換的那30%的患者中,是不是還會復發?

成軍教授:這個問題也會重要,這部分患者停藥以后,基本上80%以上的患者會維持在e抗原陰轉的狀態,但仍有小部分的患者會回到e抗原陽性的狀態。而出現復發之后,還需要再次進行抗病毒治療。

治療初期,發燒常見

好大夫在線:干擾素治療都有哪些不良反應?是否需要進行相應的處理?

成軍教授:干擾素治療早期,發燒的癥狀比較常見。是否需要處理要根據患者的身體耐受情況,有些人38攝氏度就受不了了,就要給予解熱鎮痛藥進行降溫,或者采取物理降溫。但隨著機體對干擾素的適應,發燒的癥狀也會越來越不明顯。

事實上,發燒的問題是短暫的,而骨髓移植出現白細胞、血小板的減少是需要特別關注的問題。

白細胞、血小板減少,需及時處理

美國一項針對丙型肝炎應用聚乙二醇干擾素治療的大型臨床試驗表明,1/3的患者在治療過程中,需要使用輔助藥物來保證白細胞、血小板、血紅蛋白的正常。而我國乙肝患者的干擾素用量往往和歐美國家的患者是大致相同的,但歐美人的平均體重是80公斤,而中國人的平均體重在60-65公斤,這樣我們的用藥劑量就會相對偏大,估計我國患者的不良反應發生率也不會低太多。

此外,還有一些比較少見的不良反應,如體重減輕、掉頭發、精神抑郁等。

因此,針對干擾素不良反應所出現的類型、嚴重程度,及時及時處理唇策略,醫生會跟病人進行非常詳細的溝通。只有這樣,患者才能對藥物不良反應有正確的認識,并且增強藥物使用的依從性,從而讓病人享受更多抗病毒治療的好處。

好大夫在線:是否存在不良反應特別強烈以致需要停止注射干擾素的情況?

成軍教授:是否需要停藥,一方面取決于不良反應的嚴重程度,一方面取決于是否及時進行了處理。從一、二十年干擾素的治療經驗來看,絕大多數的藥物不良反應都可以通過及時正確的處理來解決,而真正需要停藥的病例是非常少數的。

好大夫在線:在患者中有這樣一種說法,“如果干擾素的不良反應越強烈,治療效果就會越好”。這種說法正確嗎?

成軍教授:我也聽說過這種說法,但是這個說法背后卻沒有明確的循證醫學證據。這只是一種流行的說法而已,沒有科學依據。

好大夫在線:非常感謝成教授的精彩講解,感謝您的到來!

成軍教授:謝謝大家!

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