基因檢測
阻止魚鱗病傳給下一代

魚鱗病是皮膚科最常見的一組遺傳性疾病,不同類型發病率存在差異,最常見的尋常型魚鱗病,在我國的發病率可能高達5%—10%左右。魚鱗病分不同的類型,絕大多數類型在出生時或者出生不久即可表現出臨床癥狀,立刻發;尋常型魚鱗病發病稍微晚一些,可以到兩、三歲再發病。

本期訪談嘉賓: 林志淼 北京大學第一醫院
皮膚性病科 副主任醫師

魚鱗病是常見的遺傳性皮膚病

訪談全文

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好大夫在線:什么是魚鱗病,它的常見癥狀有哪些,它是一種傳染病嗎?

林志淼醫生:魚鱗病是一組以皮膚角化異常、鱗屑為主要臨床表現的皮膚病;颊叱霈F皮膚角化的鱗屑很像魚鱗,一塊一塊大量脫屑,因此稱為魚鱗病。魚鱗病不是單一的疾病,而是很大的一組疾病,可能有幾十種亞型,不同亞型差別比較大。雖然魚鱗病患者的外觀不太好看,但是日常的接觸是不會有任何傳染性的,所以請大家不用擔心傳染問題,也不要歧視魚鱗病患者。

好大夫在線:魚鱗病最常出現在什么年齡段,發病率高嗎?

林志淼醫生:魚鱗病是皮膚科最常見的一組遺傳性疾病,不同類型發病率存在差異,最常見的尋常型魚鱗病,在我國的發病率可能高達5%—10%左右。魚鱗病分不同的類型,絕大多數類型在出生時或者出生不久即可表現出臨床癥狀,立刻發;尋常型魚鱗病發病稍微晚一些,可以到兩、三歲再發病。

還有一種類型叫獲得性魚鱗病,發病比較晚,一般是成年以后,在某個特殊事件誘發下出現。比如服用環磷酰胺等免疫抑制劑,或者合并霍奇金淋巴瘤這樣的疾病之后,出現的魚鱗病即為獲得性魚鱗病。

不同類型的魚鱗病,病情輕重的差別也比較大。

好大夫在線:魚鱗病能否治愈?

林志淼醫生:疾病能否治愈主要看發病原因。獲得性魚鱗病如果找到發病因素,比如合并了霍奇金淋巴瘤,那么把淋巴瘤治好了,魚鱗病就好了;如果患者是因為服用一些免疫抑制劑而導致發病,那么停藥之后病情自然就能逆轉。

但更多的是遺傳性魚鱗病,患者體內存在基因缺陷。目前的技術還不能安全有效并且廉價地改變體內基因,所以目前多數遺傳性魚鱗病只能控制,不能有效根治。

好大夫在線:除了造成皮膚癥狀,魚鱗病會不會損害身體其它器官?

林志淼醫生:大多數魚鱗病只有皮膚癥狀。但其實魚鱗病的分型很多,有幾十種,其中有一些分型是綜合癥型魚鱗病,除了皮膚可以看到魚鱗樣的鱗屑外,還可能合并內臟或者神經系統的損害,比如四肢痙攣性截癱、智力低下等等表現。醫生可以通過患者的皮膚表現,推測他是否會合并其他系統的損害,早期診斷,可以早期控制智力低下以及癲癇發作,改善預后;還有一些魚鱗病可以合并角膜炎、耳聾,早期發現、早期干預很有幫助;通過皮膚表現還可以進一步檢查患者內臟系統是否可能存在異常,因此讓專業的皮膚科大夫診斷非常必要。

好大夫在線:魚鱗病能否單純通過皮膚癥狀和主觀描述做出診斷?

林志淼醫生:根據患者主觀描述和皮膚科體格檢查就可以判斷是不是魚鱗病,但對于具體分型,可能就要做一些特殊的檢查,比如病理檢查,組化檢查,甚至需要做電鏡或者最后做基因診斷,用于分型。

病理檢查相對比較常規,如果患者是某些特殊類型的魚鱗病,相應的皮膚病理上會有一些特殊表現;颊咝枰『苄∫粔K皮膚做組織染色,鏡下看細胞學變化。有些細胞學變化可以提示非常精確的分型,比如先天性大皰性魚鱗病可以通過皮膚病理較好地診斷。

好大夫在線:明確分型對于患者有什么意義,是不是不同分型用藥存在區別?

林志淼醫生:是的,早期確定分型對于預后判斷非常重要。比如綜合癥型魚鱗病,通過皮膚表現可預估患者是否將出現眼部癥狀或者耳聾,以決定是否提前干預;另外,通過疾病分型也能判斷患者之后是會發展成很嚴重的魚鱗病,還是會逐漸好轉,這對于早期用藥的選擇非常有幫助。比如說板層狀魚鱗病,患者成年之后會出現眼瞼外翻、角膜損傷或手指攣縮,如果能夠早期確診,在兒童時期就要積極治療;純嚎梢钥诜S甲酸類藥物,此藥用于口服有潛在的副作用(一般作為外用藥),但如果判斷這類患兒預后不佳,就要及早干預、積極用藥,以免出現上述并發癥?傮w來說,判斷分型對于判斷預后、指導治療非常重要。

好大夫在線:遺傳性魚鱗病的遺傳規律是怎么樣的,如何判斷是哪種類型?

林志淼醫生:遺傳性魚鱗病有很多類型,最常見的是尋常型魚鱗病和性連鎖魚鱗病,發病率很高。尋常型魚鱗病在我國發病率在5%—10%左右,而性連鎖魚鱗病是1/1000—1/2000。尋常型魚鱗病是半顯性遺傳,正常人有兩個致病基因,只要其中一個有問題就可能發病,如果另一個基因也出現問題,疾病會更加嚴重。

性連鎖魚鱗病與性別有關,是X-連鎖隱性遺傳模式,通常是男性患病,女性只是攜帶者,不會發;但如果是攜帶者,后代若是兒子則有一半的可能性會得性連鎖魚鱗病。

還有一些比較罕見的隱性遺傳魚鱗病,歸到一個類型,叫常染色體隱性先天性魚鱗病,這種遺傳模式的分型對于家族中判斷后代或者其它成員是否發病有很重要的意義。當然每種類型里面還有非常多的亞型,大家只要知道分為常染色體顯性、常染色體隱性、尋常型魚鱗病和性連鎖魚鱗病這四種類型就可以了。

好大夫在線:家族中有人確診了魚鱗病,是不是其他親屬會有比較高的發病幾率?哪些人需要做基因檢測?

林志淼醫生:上面所說的四種魚鱗病分型,其家庭成員、后代的發生率、出現再發疾病的風險概率都不一樣。比如說,對于常染色體隱性遺傳的魚鱗病,夫妻雙方都未患病,孩子卻是魚鱗病,而且比較嚴重。這個情況下,如果我們能夠通過一些檢查手段確定為常染色體隱性先天性魚鱗病,就可以判斷這對夫婦再生另外一個孩子,有可能再出現類似情況,概率是25%。而他的孩子如果找一個正常人結婚生子,一般來說后代是攜帶者,不會表現出疾病。另外三種疾病也需要根據不同的遺傳模式判斷之后,再針對患者家庭情況來做判斷。

好大夫在線:如果父母一方已經患病,是不是孩子的患病幾率會比較大,如果兩方都是魚鱗病患者,是不是孩子一定患?

林志淼醫生:需要根據疾病分型判斷。比如尋常型魚鱗病的發病率很高,出現夫妻雙方都是很輕的尋常型魚鱗病,自己卻并不知道的情況,完全有可能。其實很多人都有輕度的魚鱗病,比如在冬天,小腿、胳膊上皮膚比較粗糙,有些多邊形的小鱗屑,脫秋褲會掉一點白皮;掌紋特別粗亂,有比較深的溝紋,胳膊上有雞皮樣的疙瘩,摸著特別粗糙,這就有可能是較輕的尋常型魚鱗病,屬于FLG致病基因攜帶者。這種基因在正常人當中攜帶概率很高,有可能夫妻雙方同時攜帶,他們生的后代就可能出現比兩個人癥狀都嚴重的隱性尋常型魚鱗病。這個時候孩子的小腿鱗屑、掌紋還有毛周角化會比父母雙方更重,而且鱗屑的范圍更廣。

性連鎖魚鱗病一般只有男性發病,如果后代是女性就會是疾病攜帶者,但如果是男孩就不會患病。雙親不太可能都是隱性魚鱗病,因為隱性魚鱗病發病都比較重,也很罕見,雙方結合生育的可能性不大。但如果雙親都是重癥隱性的魚鱗病,后代一定是這個病,而且會很嚴重。

好大夫在線:攜帶致病基因是不是一定就會在某個時段發病,有沒有方法推遲或者避免發?

林志淼醫生:從目前的科學手段來說,還沒有辦法避免攜帶這種致病基因的孩子發病。但是,魚鱗病可能有一些不良預后,或者叫并發癥,比如眼瞼外翻導致角膜損傷,或者口唇外翻,影響到牙齒或者口腔健康,還有手指攣縮。如果能夠盡早診斷,提前干預,可能就不會出現這么嚴重的后果。但是讓攜帶致病基因的孩子避免發病,這個目前做不到,只能改善、減輕癥狀,讓患者獲得更好的生活質量,盡可能過上一個普通人的生活,這是我們治療的目的。

好大夫在線:魚鱗病的遺傳以及產前診斷、預防都是患者非常關注的問題,接下來我們就針對好大夫在線網上咨詢的部分案例做一下分析。

案例一、我舅舅和弟弟都有魚鱗病,我和媽媽還有我兒子都是健康的,我舅舅的兒子也是健康的。想要二胎,但是擔心會不會不幸地遺傳到這個毛病。

頭胎是健康的,如果要二胎的話會不會有遺傳的危險?有沒有產前檢測的方法能規避風險?

林志淼醫生:從這個家庭來看,弟弟、舅舅都是男性,有魚鱗病,媽媽沒有,我想父親可能也沒有。從這個典型的家族史推斷,很有可能這是性連鎖魚鱗病,在家族中男性發病,女性是攜帶者。反推回來,很可能媽媽是性連鎖魚鱗病致病基因突變的攜帶者,但是她是女性,不表現出疾病。這位咨詢者生的孩子是健康的,如果想預防下一胎患病,基因診斷是很好的方法。通過基因診斷,就可以看看她是不是攜帶者。

這位咨詢者有兩種情況,一種情況從她媽媽那邊獲得遺傳基因,她跟媽媽一樣是隱性攜帶者,胎兒是男性的話有50%的概率患病,第一胎沒有得病不代表第二胎不會得;如果胎兒是女性,也有50%的概率攜帶致病基因,但是不表現出疾病。另一種情況,如果根本沒有遺傳到她母親的致病基因的話,她的下一胎不管男性女性都不會患病。

她的二胎會不會遺傳,取決于她是不是攜帶者,以及取決于第二胎是男性還是女性。鑒定是否是疾病基因攜帶者可以通過基因檢測,目前檢測價格也逐漸下降。雖然我們一直在討論概率,但這個概率如果發生在具體某一個患者身上,就是百分之百或者0。做一個基因檢測,可以更好地預防或者判斷后代的患病概率。

案例二、我家魚鱗病大概從我奶奶的爸爸開始,奶奶沒病。奶奶生的兩個兒子有病(包括我爸),三個姑姑沒病。爸爸生了我和我姐兩個女兒,我們無癥狀。姐姐生了兩個兒子,大兒子很嚴重,生下來就脫皮,目前很嚴重,小兒子目前一歲,暫沒癥狀。我生了一個女兒,現七歲,小腿處有小塊魚鱗狀皮膚。

好大夫在線:這位咨詢者對自己的魚鱗病家族史有一個詳盡的描述。這是性連鎖魚鱗病嗎,為什么她的女兒包括她堂姐家的孩子癥狀輕微?

林志淼醫生:從家族史來看,確實有可能是性連鎖魚鱗病。她的父親生的兩個女兒都未患病,她姐姐的大兒子有很嚴重的魚鱗病,有點像我們常說的隔代遺傳。但所謂的隔代遺傳不是真的隔代,而是男性把這個致病基因傳給女性,女性是攜帶者,即使有這個致病基因也不表現出疾病,但這個女性再生男孩就有可能得這個病。

這個家族的患病情況很可能是性連鎖魚鱗病,她和姐姐從父親那里繼承的X染色體應該都帶有致病基因,所以她倆肯定是攜帶者,因此她姐姐生的男孩有50%的概率患病。

性連鎖魚鱗病,女性是不會患病的,但是咨詢者的女兒有輕度的小塊魚鱗病樣的皮膚,有可能只是尋常型魚鱗病的表現,而不是性連鎖魚鱗病。因為性連鎖魚鱗病不會是局限性的表現,而是全身泛發的污穢色的鱗屑。

這里可能是她或丈夫同時攜帶有尋常型魚鱗病的致病基因,導致女兒有輕度癥狀,但肯定不是性連鎖魚鱗病,只是尋常型魚鱗病和性連鎖魚鱗病在這個家族中,恰好交叉出現。

但是,如果她再生下一胎,就得看是男性還是女性,如果是女性只會是攜帶者,不會表現出性連鎖魚鱗病,如果是男性就有50%的概率,像姐姐的大孩子一樣,有可能會表現出比較嚴重的性連鎖魚鱗病。

好大夫在線:基因檢測怎么做?哪些親屬要做這個檢查?

林志淼醫生:通常來說,基因檢測建議最好取到所有親屬的血樣,做出來的準確性更高。對于這個家族來說,肯定需要的是她爺爺奶奶的血樣(如果還健在的話),父親的兄弟姐妹,還有她和她姐姐,以及姐姐的大兒子和她的女兒都可以搜集。家庭的血樣越齊全,基因檢測做出來的結果越可靠。

搜集血樣后,我們首先在患者血樣中檢測基因出現缺陷的位點,比如可以從姐姐的大兒子,或者從她的爸爸血樣中檢測性連鎖魚鱗病相關的STS基因突變情況;檢測完成后,我們再擴展檢測家庭中的其他相關成員基因的突變位點,做基因分型判斷,比如她跟她姐姐,之后就知道她和她姐姐有可能是攜帶者;同時這個基因分型也會提示她的女兒有沒有可能也攜帶了致病基因,因為她女兒也有50%的概率攜帶這個致病基因。

在這個基礎上我們再為她提供產前診斷,如果她下一胎懷的確實是男孩的話,就要在懷孕期間從絨毛膜或者羊水中提取DNA,通過分析DNA中是否攜帶家族STS致病性基因的突變位點,可以判斷這個孩子會不會遺傳到跟他父親一樣的性連鎖魚鱗病。

好大夫在線:拿到什么檢查結果可以完全放心生育?

林志淼醫生:如果在孕早期確定孩子是女性的,那至少暫時可以放心,肯定不會遺傳這個疾病,最多為致病基因的攜帶者;如果是男性,而且基因檢測告知胎兒STS基因是正常的,沒有遺傳到家族致病基因突變位點,就可以放心生育,不會患病。

案例三、我老公有魚鱗病,診斷為尋常型魚鱗病較重。小腿明顯魚鱗狀,大腿毛孔嚴重堵塞,形成一個一個黑點,小腹不明顯魚鱗狀,后背、手臂爆皮!臉部有時也爆皮!出生3個月發現至今28年,父母無魚鱗病癥狀。

好大夫在線:丈夫患有尋常型魚鱗病,如果要生孩子能不能通過生男生女避免患?

林志淼醫生:尋常型魚鱗病其實跟性別沒有太大關系,有些人認為尋常型魚鱗病的男性好像會更重一些,實際上是因為男性普遍沒有女性注意保養。比如女性洗完澡會擦各種潤膚霜,護理得更勤快,所以外觀表現更輕,而男性往往不注意保養,所以魚鱗病的表現看起來似乎更重一些。但實際疾病的臨床表現跟性別沒有太大關系,所以生男生女是一樣的。

好大夫在線:丈夫的父母沒有這種癥狀,能否判斷這是一種隱性的尋常型魚鱗?

林志淼醫生:有這個可能,尋常型魚鱗病有隱性和顯性兩種可能性,顯性的表現就很輕,如果父親是生活在南方比如廣州或者海南,環境潮濕溫暖,不會表現出太明顯的癥狀,皮膚與普通人并無區別;但他們生育時,同時把尋常型魚鱗病的致病基因都遺傳給孩子,這時來自父母雙方的基因都有缺陷,孩子的表現就會比父母重很多,盡管環境濕潤,還是會表現出來。

好大夫在線:案例三中,如果孩子是魚鱗病,程度會不會像爸爸一樣重?

林志淼醫生:除了取決于爸爸,也取決于媽媽是不是尋常型魚鱗病顯性基因攜帶者,如果不是攜帶者,那么孩子患病一般來說會比父親要輕。媽媽可以先自我判斷一下,比如看看掌紋是不是很粗亂,上臂胳膊外側的皮膚是不是特別粗糙,有雞皮樣的改變;或者到了冬天幾天不洗澡,小腿的皮膚是不是有粗糙的白色的鱗屑。如果有這些情況,最好找相關的皮膚科大夫咨詢,有可能因為父親存在兩個致病基因,母親是攜帶者,后代可能就有比較重的魚鱗病的表現。

好大夫在線:哪些患者會生出來如火棉膠娃、眼瞼外翻、手臂后背呈現明顯魚鱗狀皮膚等等嚴重魚鱗病患兒?

林志淼醫生:這些癥狀就是常染色體隱性先天性魚鱗病的表現,比較嚴重,可以出現火棉膠娃、眼瞼外翻或者手指攣縮的情況。但這個家庭因為是尋常型魚鱗病,跟其它的魚鱗病致病基因完全不同,后代不會出現這樣的情況,至少概率是非常低的,幾十萬分之一,沒有必要擔心。很輕的尋常型魚鱗病患者卻生出很重癥狀的孩子,幾乎沒有這種可能,不需要有這種額外的心理負擔。

好大夫在線:最后我們總結一下,如果父母檢查的結果正常,是不是孩子就完全沒有患病風險?

林志淼醫生:對,如果父母檢查結果完全沒有攜帶這個致病基因,那么孩子出現魚鱗病的概率非常低。但也不能說完全沒有,因為也可能出現基因突變,像買彩票中五百萬一樣,但是總體來說,這種概率是幾百萬分之一,非常小。父母檢查結果都是正常的,那么后代就應該是正常的。

好大夫在線:現在在北大醫院做基因檢查,每個人需要多少錢?

林志淼醫生:根據不同的類型存在不同的檢測方法,具體的情況需要當面就診。這涉及到基因檢查的復雜程度,需不需要排查所有的致病基因,或者僅是檢查一個很確定的性連鎖魚鱗病的致病基因,檢查基因的個數不一樣,花費也不一樣。

好大夫在線:是不是檢查基因不同,檢查時間也存在較大差別?

林志淼醫生:是的,如果基因類型罕見,可能排查起來時間就稍微長一些,如果是很常規的性連鎖魚鱗病,那么查起來會快一些。當然這也跟檢測經驗有關,北大醫院一直在做魚鱗病的基因檢測,我們對疾病分型判斷把握得比較好,一般來說,會比其他醫院的結果更可靠,而且更快。

好大夫在線:懷孕幾周需要做產檢?

林志淼醫生:產前診斷檢查現在有兩種方式,一種做絨毛膜穿刺,在11周左右檢查;另一種是羊水穿刺,我國是18周—20周,在檢測一周后,會告訴家庭這個孩子是否有致病風險。兩種檢測方式的時間不一樣,風險也不太一樣,絨毛膜穿刺的操作技術難度比羊水穿刺大一些,有些患者會比較擔心,因此選擇羊水穿刺檢測的人較多。羊水穿刺在國內開展相對成熟,絨毛膜穿刺經驗少一些。

好大夫在線:兩種產檢的準確率有多高?

林志淼醫生:北大醫院可以做到100%,如果我們說沒有問題就不會有問題。產前診斷要非常謹慎,認真對待,如果診斷錯了對于家庭來說是災難性的。

好大夫在線:如果患者要做這一系列的產檢,應該提前多久預約?

林志淼醫生:建議在懷孕前就把家族中的致病基因篩查出來,確認是在哪個基因的哪個位點上出現問題,再把基因檢測做完;然后懷孕期間還要按照一系列流程去做,到時候我們就會告知相應的產前診斷結果。

好大夫在線:魚鱗病能否通過輔助生殖技術避免患?

林志淼醫生:這個是有可能的,現在輔助生殖技術在國內發展非常迅速,北醫三院的喬杰教授在這方面做了很多工作。目前來說,我們跟北醫三院一直在合作三代試管嬰兒。雖然說目前可以通過輔助生殖技術避免患病,但是技術難度比較大,花費比較高,患者需要有一定的經濟承受能力,而且要接受失敗的風險,因為越難的技術成功率就相對低一些。常規來說,特別像后代是25%的患病的概率,還是建議進行產前診斷即可。如果說確實年齡較大,懷孕不容易,家庭情況各方面都允許,也可以找我們和北醫三院做三代試管嬰兒,以及植入前產前診斷。

林志淼醫生醫生出診信息:北京大學第一醫院(西城區廠橋中南海后)

時間:每周一、三全天,周四下午,可以通過好大夫在線預約加號。

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出品:好大夫在線 | 采編:周亦川 | 制作:周亦川 |拍攝:賈冬雪 王虎 |

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